组蛋白甲基转移酶SETD2对肾癌细胞的影响及分子机制研究

除抗血管新生药物以外，晚期肾癌缺乏有效的治疗手段。这一困境也反映出对其发生发展的分子机制的了解不足。全基因组序列分析的结果提示组蛋白甲基化酶SETD2在肾癌中易于发生突变，因此阐明该基因对肾癌细胞的确切影响和分子机制有助于揭示一种新型的癌变机制。本研究从控制SETD2的表达入手，研究其对肾癌恶性表型的影响，随后根据SETD2和VHL突变易于同时出现的现象进一步探讨SETD2和HIF通路的交互作用，包括分析蛋白间的相互作用、基因表达水平的调控以及组蛋白甲基化的修饰改变，最后在动物模型和临床标本中验证SETD2的价值。通过本研究有助于阐明肾癌发生发展中重要的表观遗传学机制，并为寻找新的治疗靶向奠定基础。

肾癌的发病机制非常复杂，高通量测序发现组蛋白甲基化酶SETD2在肾癌中易于发生突变，然而具体的致病机制却并不清楚。本课题深入探讨SETD2对肾癌细胞恶性表型的影响和作用的具体途径，实现以下研究目标：利用分子生物学方法揭示SETD2的抑癌作用；通过分析SETD2和肾癌关键通路VHL-HIF及PI3K-Akt-mTOR的相互作用，鉴定SETD2的作用途径；提示SETD2功能状态能影响肾脏肿瘤细胞对靶向治疗的疗效；在临床样本中验证SETD2的预后价值。研究结果为解释肾癌的发生进展机制提供了新方向，并且为后续的靶向治疗提供理论依据。在本项目支持下，项目组发表4篇高质量SCI论文，并培养研究生1名。