有机硒拮抗氧化应激治疗老年痴呆的分子机制研究

Alzheimer's disease (AD) has becoming a serious damage to elderly people. Increased evidences indicate that the deposition of beta amyloid peptide (Aβ) can induce oxidative stress in AD patients, which is generally accepted one of the most important pathogenesises of AD. Selenium as the essential trace element to human exhibits novel antioxidant activity. Accumulated researches have proved that selenium supplementation can reduce the risk of neuropathy and cerebrovascular diseases by inhibition of oxidative stress. In the present study, PC12 cells was treated with Aβ to establish a cell damage model, and the in vitro protective effect and molecular mechanism of selenocystine (SeC), SeC's derivatives (DSePA) and selenomethionine was evaluated. Bilateral hippocampus in SD rats were injected with Aβ to achieve a AD rats models. The in vivo therapeutic effect and mechanism of organic selenium compounds were examined in several levels. This research will provide scientific basis in combating human AD.

老年痴呆又称阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)，是严重危害中老年人健康和生命的常见病和多发病。证据表明：β淀粉样多肽(β-amyloid peptide, Aβ)的沉积诱导的氧化应激在AD的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用。硒是人体必需的微量元素，具有良好的抗氧化活性。研究证实：硒的补充可通过拮抗氧化应激有效降低患神经病变和脑血管病的风险。本项目以Aβ体外构建细胞损伤模型，体内SD大鼠双侧海马区注射Aβ制备拟痴呆模型，选用硒代胱氨酸(SeC)、SeC的衍生物(DSePA)和硒代甲硫氨酸(SeMe)，评价3个有机硒化合物体内外拮抗Aβ诱导的细胞毒性和体内治疗痴呆的效果，从分子、细胞、病理和动物行为学等多个层次详细探讨有机硒体内外治疗AD的分子机制。本项目的开展将为有机硒治疗AD提供科学依据。

老年痴呆又称阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)，是严重危害中老年人健康和生命的常见病和多发病。大量研究证实：β淀粉样多肽(β-amyloid peptide, Aβ)的沉积及其诱导的神经元损伤是造成AD发生和发展的主要病理机制。其中，Aβ诱导的氧化应激损伤在AD的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用。因此，抑制Aβ诱导的自由基的产生，减弱Aβ诱导的氧化应激损伤，抑制神经元凋亡，成为当今治疗AD的主要策略之一。硒是人体必需的微量元素，抑制具有良好的抗氧化活性。研究证实：硒的补充可通过拮抗氧化应激有效降低患神经病变和脑血管病的风险。在国家自然科学基金（no. 81501106），本项目以Aβ体外构建神经元损伤模型，体内SD大鼠双侧海马区注射Aβ制备拟痴呆模型，筛选了多个含硒化合物及其它多个天然活性分子，系统评价了这些化合物体内、外拮抗Aβ诱导的细胞毒性和体内治疗痴呆的效果和分子机制。结果显示：硒代胱氨酸(SeC)、SeC的衍生物(DSePA)和硒代甲硫氨酸(SeMe)三个有机硒化合物均无明显的神经元毒性；成功分离和培养大鼠原代神经元细胞，以Aβ25-35体外处理神经元并成功构建了体外神经元损伤模型；机制上阐明了Aβ25-35在体外有明显的细胞毒性，可通过诱导神经元凋亡显著抑制PC12、HT22大鼠海马神经元细胞系以及大鼠元代神经元细胞的活性；机制上，Aβ25-35可通过诱导自由基的产生，启动氧化应激损伤及MAPKs和PI3K/AKT通路的失活；自由基的抑制剂清除活性氧后，可显著减弱Aβ25-35诱导的神经元氧化应激损伤和凋亡。评价了有机硒化合物及多个天然活性分子，如姜黄素、花青素以及纳米姜黄素等天然产物对神经元的保护作用，结果证实这些化合物具有明显的神经保护效果，可通过抑制ROS介导的氧化应激损伤和凋亡，显著减弱氧化应激诱导的神经元毒性，是潜在的神经保护剂。本项目的开展为AD的化学预防和化学治疗提供了新的科学依据。截至目前，在本项目资助下，发表SCI收录论文11篇，累计影响因子36分，成果多发在权威杂志Experimental Neurology, Frontiers in Physiology, Cell Death & Discovery, Scientific Reports, Molecular Neurobiology等。