超声破坏载阿霉素微泡清除Kupffer细胞对肝癌的辅助治疗作用

我们在NSFC主任基金项目研究中，初步证实肝枯否细胞（KCs）可分泌多种促细胞增生、抑制凋亡的细胞因子和生长因子，并通过诱导血管生成、降解细胞外基质、诱导免疫耐受、降低癌细胞粘附性等，从多途径促进肿瘤发生发展及侵袭转移，是与肝细胞肝癌（HCC）恶性行为密切相关的"肿瘤相关巨噬细胞（TAM）"。TAM的浸润程度可提示肿瘤预后，也成为抗肿瘤治疗的有用靶点。.我们初步证实抑制KCs可改善HCC小鼠预后。采用脂质体膜的超声微泡造影剂作为一种新的药物治疗载体，既具有在肝脏特异富集并被KCs吞噬的非主动靶向性，同时在超声辐照下可定时定位释放药物，提高疗效并最大化减轻毒副作用。本研究基于对KCs在HCC恶性行为中的作用和机制的前期研究结果及本单位在高能聚焦超声（HIFU）及超声微泡研究的深厚积累，以脂质超声微泡包裹阿霉素，靶向清除KCs，以期探讨将超声微泡用于KCs清除在辅助HCC治疗中的作用。

肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）作为肿瘤相关性炎症的核心，通过多途径促进了肿瘤的恶性行为。TAM分化的不同亚型在肿瘤的形成过程中的作用并不相同，其中替代活化型（M2型）参与Th2型免疫应答，抑制肿瘤免疫，被认为具有促进肿瘤进展的作用。我们的研究证实肝脏内特殊巨噬细胞Kupffer细胞（KCs）在肝癌晚期中以促进肿瘤的M2型为主。并且，肝癌的恶性程度随M2型巨噬细胞的浸润增多而增强。包裹特殊气体的超声微泡造影剂不仅在肿瘤诊断方面发挥重要作用，同时，高频破坏后所产生的空化效应对化疗药物的组织蓄积效应显著，能够产生较好的肿瘤抑制效果。以氯膦酸二钠脂质体为代表的KCs清除剂显著降低肝癌内KCs的密度，减轻肿瘤相关性炎症，联合微泡辅助化疗，对肝癌的预后提升明显。本课题以微泡为核心，针对肝癌炎症相关性巨噬细胞为主的新型治疗手段的探索与验证基本达到预期目标。