糖尿病肾病中晚期糖基化终产物通过RAGE受体通路介导Th17和Treg细胞比例失衡的研究

The immune disorders induced by T cells play an important role in the process of diabetic nephropathy, but the mechanism is still unclear. Our previous research found that the content of advanced glycation end products （AGEs）in patients with diabetic nephropathy was a positive correlation with ratio of Th17/Treg cells, and this work also showed that AGEs could induce naive T cells differentiate into Th17 cells. Based on these work, the project focus on T cells differentiation induced by AGEs through RAGE receptor, and locks of AGEs-RAGE downstream signaling molecular--STAT3 and HIF-1 and the important regulatory factors of Th17/Treg cells--RORγt and Fox3, so to explore the signaling pathway mechanism of naive T cells differentiation induced by AGEs. In mouse models of diabetes and AGEs loading, we will verify that AGEs induce naive T cells differentiation, and explore therapeutic potential value by the using RAGE antibody and/or siRNA. The role of this project is on naive T cells differentiation induced by AGEs, and it will provide new ideas between immune disorders and diabetic nephropathy, and significant potential targets of diabetic nephropathy immunomodulatory treatment.

在糖尿病肾病（DN）发生发展中，T细胞所致的免疫失衡发挥重要作用，但其机制却不清楚。我们前期工作发现在DN患者血液中的晚期糖基化终产物（AGEs）含量和T细胞两种亚型Th17/Treg的比值存在着正相关，并且前期工作发现AGEs可诱导初始T细胞分化为Th17细胞。本课题拟在此基础上，研究AGEs通过晚期糖基化终产物受体（RAGE）对T细胞分化的影响。同时锁定AGEs-RAGE的下游信号信号分子STAT3和HIF-1以及Th17和Treg细胞的重要调控因子RORγt和Foxp3，探索AGEs诱导初始CD4+T细胞分化的机制。在糖尿病和AGEs负荷小鼠模型中，验证AGEs诱导初始T细胞分化的作用，并探讨通过使用RAGE中和抗体阻断AGEs作用的潜在临床价值。本课题通过对AGEs诱导初始T细胞分化的作用进行研究，为DN的免疫紊乱提供新的研究思路，并为DN免疫调节治疗提供有潜在靶点。

在糖尿病肾病（DN）发生发展中，AGEs的蓄积发挥着重要的病理生理作用。其可以诱导正常细胞凋亡、基质增生、干扰能量代谢等。同时，糖尿病肾病中也存在T细胞亚型的失衡，T细胞所致的免疫失衡在糖尿病肾病的发展中也发挥重要作用。我们的课题聚焦于AGEs所引起的免疫紊乱、炎症活化，以及与T细胞失衡之间的关联。我们工作发现：①在DN 患者血液中的晚期糖基化终产物（AGEs）含量和T细胞两种亚型Th17/Treg 的比值存在着正相关，并且发现AGEs 可通过RAGE受体诱导初始T细胞分化为Th17细胞。相关的结果于壁报的形式发表于ASN的2015年会。同时我们进一步探寻这条信号通路极其可以改善的药物，发现calcitriol可以通过VDR-State3-RORγt/Foxp3的信号通路改善AGEs引起的Th17和Treg细胞失衡。相关的结果于摘要的形式发表于ASN的2016年会。②我们进一步发现AGEs可以通过RAGE受体诱导系膜细胞产生炎症反应，而Calcitriol可以通过VDR受体干扰RAGE-NF-κB信号通路，并减缓系膜细胞炎症。相关的结果于壁报的形式发表于ASN的2015年会。③此外，我们发现Calcitriol通过活化Klotho减缓尿毒症大鼠的纤维化和抑制TGFβ1信号通路，相关的结果于摘要的形式发表于CSN的2016年会。通过本课题的研究，我们明确 AGEs 与糖尿病肾病患者中的Th17/Treg细胞的平衡之间的联系，明确AGEs 对初始CD4+T 细胞分化的作用及其分子机制，在AGEs与体内细胞免疫之间建立起来了联系。同时发现Calcitriol可以通过VDR在糖尿病肾病中发挥免疫调节、免疫抑制作用，进而减缓肾脏纤维化，延缓肾脏病功能进展。为进一步临床应用Calcitriol治疗糖尿病肾病做了基础性的探寻工作。