Integrin依赖性力学转导信号通路在应力诱导脂肪再生中的作用

Breast cancer surgery without breast reconstruction is incomplete. The traditional procedures, such as prosthesis implantation, flap transfer and fat transplantation, have their own limitations. Tissue regeneration inducing technology provides a new way for breast reconstruction. Our previous study found that not only the chemical signal but also biomechanical signal can induce the regeneration of adipose tissue. Further study showed that mechanics can regulate the proliferation and differentiation of ASCs via rearrangment of cytoskeleton, and can change integrin affecting the adipogenic differentiation of ASCs. We hypothesized that stress changes the specific integrin on the ASCs membrane, which activates the downstream signaling pathway, and the stress signal is transformed into a chemical signal that regulates the expression of adipogenic genes. We will screen out the specific Integrin and analyze the downstream signal pathway by Flexcell system in vitro and verify the hypothesis by animal model.

没有乳房重建的乳腺癌手术是不完整的，传统的假体置入、皮瓣转移和脂肪移植等方法都有着各自显著的应用限制。组织再生诱导技术为乳房重建开辟了新的道路。本课题组的前期研究发现，不仅化学信号可以诱导脂肪组织再生，生物力学信号也可以诱导此过程。研究表明机械力通过使细胞骨架重排调控ASCs的增殖和分化，更可以改变ASCs细胞表面跨膜受体Integrin从而影响ASCs的成脂分化。因此我们推测，应力改变ASCs细胞膜上特异性Integrin，从而激活下游信号通路，应力信号被转化为化学信号，调控成脂系基因的表达。本研究通过体外的Flexcell应力系统，筛选出在应力调控ASCs成脂过程中的特异性Integrin亚单位并分析下游信号通路；利用体内的负压外吸引动物模型，进一步验证Integrin依赖性力学转导信号通路在应力诱导脂肪组织再生中的重要作用，为实现临床上高安全性微创乳房重建提供坚实的理论基础依据。

组织再生诱导技术为脂肪组织再生和乳房重建开辟了新的道路。本项目通过构建大鼠体外软组织扩张模型（EVE），证明了机械力可以促进脂肪组织再生过程中脂肪干细胞ASCs的增殖。并进一步通过体外细胞研究，使用定制的Flexcell装置评估不同机械力和应变对ASCs的增殖。脂肪组织中的应变水平EVE在第1周达到高峰，然后随着时间的推移逐渐下降，细胞增殖率也表现出腺增高后降低的现象。研究进一步发现Integrin-β1和RhoA/肌球蛋白轻链（MLC）通路的机械应变依赖性激活参与细胞增殖。在12%的机械应变下，ASCs的增殖率高于对照组在6%和0%的体外机械应变。机械应变依赖性Integrin-β1的激活依靠小GTPase RhoA的激活和MLC的磷酸化。此外，Integrin-β1的敲除使得机械应变导致RhoA/MLC通路活化和ASCs增殖都减弱。研究验证Integrin依赖性力学转导信号通路在应力诱导脂肪组织再生中的重要作用，为实现临床上高安全性微创乳房重建提供坚实的理论基础依据。