癸基泛醌上调BAI1抑制肿瘤血管形成的作用及其机制研究

Angiogenesis is involved in the development, progression and metastasis of various human cancers. By high-throughput screening of a FDA approved drug library, we identified that decylubiquinone (DUb), an analogue of coenzyme Q10, had a potent anti-angiogenic effect. We firstly revealed that DUb inhibited blood vessel formation and development in chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) and yolk sac membrane (YSM) assay; meanwhile, it also restricted the tumor growth in xenograft mouse model. Using spontaneous tumor mouse model, we demonstrated that DUb significantly hampered tumor angiogenesis, growth and metastasis. We further showed DUb also suppressed endothelial cell migration and the formation of tubular structures, and disclosed that DUb inhibited angiogenesis by up-regulating the expression of brain-specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1). These data suggest that DUb is able to act as a potential anti-tumor drug through its ability to inhibit angiogenesis.

肿瘤血管形成对肿瘤生长及转移至关重要。癸基泛醌(Decylubiquinone,DUb)是辅酶Q10的类似物，对肿瘤血管形成的作用尚未见报道。我们通过高通量筛药发现DUb能抑制鸡胚血管形成，并能显著地抑制血管内皮细胞的迁移和成管；重要的是还能显著抑制胰岛β细胞瘤、自发乳腺癌和黑色素瘤的血管形成和生长转移；基因芯片筛查发现DUb能显著上调血管发生抑制基因BAI1（脑特异性血管生成抑制因子1）的表达。以上结果提示DUb可能通过上调BAI1表达抑制肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤生长和转移；而其具体分子机制尚未明确。基于上述结果及文献报道，我们推测DUb通过激活wt p53-BAI1-Vstat120-CD36信号通路抑制肿瘤血管形成。本项目将以基因工程小鼠、鸡胚血管等研究体系，阐明DUb抑制肿瘤血管形成的作用及分子机制，从而为DUb成为一种新的抗肿瘤血管形成的药物提供理论依据。

肿瘤血管生成对肿瘤生长、侵袭及转移起着重要作用。癸基泛醌是辅酶Q10（泛醌）的类似物，多用于生化试验，对小鼠的高血压、脑缺血再灌注损伤有重要作用，还与细胞凋亡有关。但其抗肿瘤作用尚未发现。我们通过大规模筛药发现癸基泛醌能抑制鸡胚血管发生，进而发现能抑制人血管内皮细胞迁移和管腔形成，并能抑制基质胶栓中血管的形成；用癸基泛醌治疗自发乳腺癌MMTV-PyMT小鼠及人乳腺癌细胞皮下移植瘤，发现能够显著抑制自发乳腺癌的生长和转移及人乳腺癌移植瘤的生长；用癸基泛醌治疗人结直肠癌组织移植的裸鼠皮下移植瘤小鼠，发现显著抑制了结直肠癌的生长；用癸基泛醌治疗黑色素瘤细胞皮下移植瘤小鼠，发现癸基泛醌显著抑制了黑色素瘤皮下移植瘤的生长；用癸基泛醌治疗自发胰岛β细胞瘤Rip1-Tag2小鼠，发现癸基泛醌显著抑制了胰岛β细胞瘤的生长。将上述治疗小鼠的肿瘤组织石蜡包埋、切片、免疫组化染色后，发现癸基泛醌显著抑制了上述肿瘤血管的形成。还发现癸基泛醌显著上调了脑特异性新生血管抑制因子1（BAI1）的水平。进一步研究表明癸基泛醌通过ROS/p53/BAI1信号通路抑制了血管形成，从而抑制肿瘤发生、发展。本项目以基因工程小鼠、鸡胚血管发生等为研究体系，阐明癸基泛醌抑制肿瘤血管生成的分子机制，为探讨癸基泛醌作为靶向肿瘤血管形成的新药奠定了理论依据。