共载顺铂和姜黄素的多功能纳米粒联合放疗靶向治疗肺癌脑转移研究

Brain metastases from lung cancer is one of the important reason for lung cancer death, mainly because the chemotherapy drugs cannot effectively through the blood brain barrier. This project employ the new technology and new thinking way, to use that tumor microenvironment sensitive peptide (TMSP) grafting poly(ethylene glycol)-poly(lactide-glycolide)-poly(lysine) (PEG-PLGA-PLL, abbreviated: PEAL), cyclic(valine-arginine-glycine-aspartic acid-glutamic acid) peptide (cRGD) modified poly(ethylene glycol)-1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (PEG-DSPE) polymer and broad-spectrum anti-cancer drug cisplatin as inner core (sustained release); porous nano-calcium-phosphate and multi-drug resistance reversal agent, radiosensitizer - curcumin as a shell (fast release) to prepare multi-functional nanoparticles. The multi-functional nanoparticles can effective through the blood brain barrier. Throughing the cRGD targeting metastases tumor in brain and TMSP overcome tumor interstitial pressure, thus the nanoparticles into the tumor in brain will be increasing. And plays the reversal multi-drug resistance of curcumin and the antitumor of cisplatin, coupled with brain radiotherapy, in order to solve the predicament of brain metastases from lung cancer in the clinical. This project intends to use resistance cells about small cell and non-small cell lung cancer as the model, to study the effects and mechanism of the reverse multi-drug resistance and radiotherapy sensitization of multifunctional nanoparticles. Meantime, through the model about brain metastases from lung cancer, to verify the effective of multifunctional nanoparticles. Research results will provide the basis for the industrialization, and providing theoretical basis for clinical application.

肺癌脑转移是肺癌致死的重要原因之一，主要是因为化疗药物不能有效通过血脑屏障。我们项目组采用新技术和新思路，制备出以肿瘤微环境敏感肽（TMSP）修饰的聚乙二醇-聚（丙交酯-乙交酯）-聚赖氨酸（PEG-PLGA-PLL，简写为PEAL）、缬氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸环肽修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂乙醇胺（cRGD-PEG-DSPE）聚合物为模版和广谱抗瘤药物顺铂为内核（后释相），钙磷纳米和具有逆转耐药性、放疗增敏效应的姜黄素为壳层（先释相）的多功能纳米粒。初步研究显示该纳米粒有良好的理化性质，并可以有效通过血脑屏障。本项目拟在前期研究基础上，进一步从细胞、分子水平揭示该纳米粒的逆转耐药性和放疗增敏机理；然后协同全脑放疗，在脑转移瘤动物模型上进行验证。研究成果将为临床上有效治疗肺癌脑转移难题提供可能性，为多功能纳米粒的产业化生产提供研究基础。

约30%左右的肺癌患者会发生脑转移，而此时临床常用的化疗药物无法有效通过血脑屏障，所以肺癌脑转移患者的临床治疗主要是依靠全脑放疗。但是临床放射性剂量不能过高，这就导致存在局部治疗不彻底和局部复发、转移可能。肺癌发生脑转移，大多数是因为肺癌细胞对化疗药物产生耐药性（MDR），从而发生了转移。.肺癌发生脑转移，主要是因为肺癌细胞发生了MDR，其发生机理比较复杂，决定了目前研究中大多材料、结构和功能简单的纳米递送系统在逆转肺癌细胞MDR时效果不甚理想。.对此，我们项目组制备出以mPEG- PLL、cRGD-PEG-DSPE聚合物为模版和顺铂(CDDP)为内核，钙磷纳米和具有逆转MDR、放疗增敏效应的姜黄素(Cur)为壳层的双层组合多功能纳米粒（MNPs）。该纳米粒可以有效通过血脑屏障，在脑转移瘤细胞中发挥姜黄素的逆转MDR和放疗增敏效应，配合全脑放疗，实现MNPs的多方位抗脑转移瘤作用。.项目主要研究内容：①MNPs的优化、制备和表征；②MNPs的逆转MDR机理研究（包括MNPs的细胞摄取、分布与胞内转运机制；信号物质MRP、P-gp和基因PI3K/Akt等表达水平）；③MNPs的放疗增敏机理研究（包括纳米粒联合放疗的细胞毒性研究；纳米粒对肺癌细胞内HIF-1α、ROS等表达水平和细胞周期的影响）；④MNPs的体内研究。.通过对本项目的研究，优化了MNPs的制备方法，初步明确了MNPs的生物相容性、MNPs的逆转MDR和放疗增敏机制，获得了可以透过血脑屏障的、抗瘤效果理想的MNPs，并在前列腺癌中进行了多功能纳米粒载药系统的普适性研究。目前，在该项目资助下，项目负责人以第一作者或通讯作者共发表SCI论文3篇（影响因子分别为5.16分、5.08分和3.2分）；另外2篇SCI正在投稿中。 .在本项目的资助下，制备出MNPs，利用姜黄素逆转MDR和顺铂放疗增敏作用，可以降低化疗药物用量、减少副作用；同时可以在相同的射线照射剂量下，通过靶向脑转移瘤，发挥协同作用，实现最大的抗癌效果，研究结果将为实现MNPs的临床转化提供依据。