糖类化合物的氟代修饰方法研究

Carbohydrate-based drug discovery is a subject of current interest and challenge. Modifications are powerful strategies for reducing hydrophilicity and improving the affinity, oral bioavailability, and metabolic stability of native carbohydrates in the realm of carbohydrate based drug discovery. Due to the unique properties of the fluoro-decorated functionality, including lipophilicity, metabolic stability, high electronegativity, and bioavailability, the incorporation of fluorine into carbohydrates has become one of the most important modification approaches to address such issues. Nonetheless, no general protocols for the introduction of a fluorine-containing group into carbohydrates. This project focuses on the development of new methodologies for the efficient introduction of multi-fluorine atoms into carbohydrates. Moreover, some bioactive carbohydrates will be decorated with fluorine-containing group, and the structure-function relationship of these compounds will be studied. This project would provide chemical tools for improving the druggability of endogenous carbohydrates.

基于糖的药物具有广阔的应用前景。适当的化学修饰是提高糖类化合物成药性的有效手段。氟元素具有极强的电负性，能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性。氟修饰能够显著改善糖类化合物的药理活性。人工合成是获得这类化合物的唯一手段。然而，由于糖类化合物本身的复杂性以及氟元素的特殊性，糖类化合物的氟修饰是一件非常具有挑战性的工作。现有氟修饰糖主要通过取代途径经多步反应得到，且主要集中于糖的单氟修饰，这极大地限制了氟修饰糖类化合物的构效关系研究。本项目拟发展糖类化合物的高效氟修饰方法，着重解决2-三氟甲氧基糖烯、2-氟代碳苷、2-氟代氧苷、2/3/6-氟代糖以及6-O-氟修饰糖的高效合成问题，并在此基础上对某些活性糖类化合物进行氟代修饰和活性评价，考察各种氟修饰对糖类化合物生理活性的影响，为糖类药物的研发提供技术储备。

氟是周期表中电负性最高的元素, 它的引入通常会对化合物的理化性质和生物活性产生重要影响。氟修饰是药物化学家们改造药物先导物的重要策略。氟代修饰相关方法和应用研究已成为当前的热点研究领域。人工合成是获得氟修饰化合物的唯一手段，但氟原子的引入一直是有机化学中的难题。由于糖类化合物本身的复杂性以及氟元素的特殊性，糖类化合物的氟修饰是一件非常具有挑战性的工作。本项目围绕糖类化合物的氟修饰以及氟试剂促进的糖化学反应进行研究，发展了系列糖类化合物的直接氟修饰方法，发现了系列氟试剂促进的糖化学新反应，完成了部分用于氟修饰的天然寡糖的合成。项目共计发表标注本基金号的 SCI 文章 12 篇；参加国内学术会议并做学术报告5次；培养研究生2名；项目负责人入选2021年度中组部万人计划青年拔尖人才。