金属离子与蛋白质相互作用的理论和计算研究

Metalloproteins have important physiological functions and play significant biological roles in human health. Investigating the interaction mechanisms of metalloproteins by theoretical methods is critical and urgent. However, current molecular force fields cannot correctly deal with the important interactions between metal ions and protein. To solve this problem, we have explored the interactions in zinc proteins, accumulating some experience and methods. In this project, based on preliminary research, we will perform systematic studies on important quantum effects in metalloproteins, such as electrostatic polarization, charge transfer and coordination etc., and set up a new force field for molecular mechanics calculation of metalloproteins, which will have strict physics meanings and high computational efficiency. Besides, we will also use the developed force field to study the structural and dynamic properties of several important metalloprotein systems.

含有金属离子的蛋白质具有重要的生理功能，对生命的健康至关重要。开展对金属蛋白质体系的计算模拟研究具有迫切的实际需求和重要的研究意义。由于现有的分子力场无法正确描述金属蛋白质体系中的各种重要相互作用，目前很难采用分子力学方法来研究金属蛋白质体系。为了解决这一问题，申请人及所在的研究组以含锌蛋白为例进行了前期探索和研究，积累了一定的经验和方法。本项目将在前期工作的基础上，通过量化计算，对常见金属蛋白质体系中的静电极化、电荷转移等量子效应进行详细且系统的研究。并建立能够精确描述金属蛋白质体系的分子力场。该力场将具有严格的物理意义和较高的计算效率，为金属蛋白的计算模拟提供一个有力工具。此外我们还将采用该力场研究一些与重要疾病相关的金属蛋白质体系的结构和动力学性质。

含有金属离子的蛋白质具有重要的生理功能，对生命的健康至关重要。开展对金属蛋白质体系的计算模拟研究具有迫切的实际需求和重要的研究意义。由于现有的分子力场无法正确描述金属蛋白质体系中的各种重要相互作用，目前很难采用分子力学方法来研究金属蛋白质体系。本项目将在前期工作的基础上，通过量化计算和数据挖掘，对常见金属蛋白质体系中的静电极化、电荷转移等量子效应进行详细且系统的研究。发展了能够精确描述金属蛋白质体系的量子化学计算方法Metal-MFCC，并基于该方法实现了金属蛋白的从头算分子动力学模拟。该方法基于分块量子化学计算，在保证精度的同时，计算效率得到了大幅提高，为金属蛋白的计算模拟提供了一个有力工具。与此同时我们还研究了HIV蛋白酶中的几个重要突变对抑制剂Amprenavir抗药性的影响；研究了肽脱甲酰基酶以及酪氨酸磷酸酶与抑制剂的相互作用机理，并和实验合作发现了针对这两个靶点的新型抑制剂。