髓系细胞作为阿尔茨海默病外周Aβ储存槽的调控机制

Alzheimer’s disease (AD) is one of the most devastating disorders affecting the elderly. Amyloid-beta (Aβ) is thought to play pivotal and causal roles in the pathogenesis of AD and has since become the major therapeutic target for this disease. Because an equilibrium exists among CNS and peripheral Aβ levels, increasing clearance of peripheral Aβ can lead to increase in Aβ efflux and clearance from CNS, and thus ameliorate the AD pathology. Our preliminary works suggest that highly Aβ phagocytic myeloid cells, including monocytes and macrophages, could act as a sink for Aβ in the periphery. This sink effect could contribute to reduce the Aβ level in the brain via equilibrium-driven redistribution of Aβ to the periphery. In order to confirm the above hypothesis, we plan to determine the capacity and regulation mechanism of this sink effect, focusing on the potential regulation by innate immunity, especially through the TGFβ-SMAD pathway. Then, we will further study the in vivo influence of this sink effect on Aβ clearance in CNS and eventually the AD pathological changes. This study would help us to better understand the pathogenesis and pathological progression of AD, and thus provide safer and more efficient therapeutic targets and options against AD.

阿尔茨海默病（AD）是威胁老年人健康最重要的疾病之一。β淀粉样蛋白（Aβ）的脑内沉积在AD的发病和病理过程中起到关键作用，针对Aβ的清除也就成为了治疗AD最有希望的策略之一，但却一直缺乏安全有效的手段。在AD病人和动物模型中，中枢神经系统与外周的Aβ水平处于动态平衡，清除外周Aβ能促进脑内Aβ的外流和减少，而改善相关的AD病理改变。我们发现：有高度吞噬Aβ能力的髓系细胞（单核/巨噬细胞），可能成为Aβ在外周循环和器官中的储存槽（sink），通过影响中枢与外周Aβ的平衡而减少脑内Aβ的沉积。本课题将探讨髓系细胞作为Aβ外周sink的效能和调控机制，重点关注固有免疫的激活和调节，特别是TGFβ-SMAD通路所起的作用；并研究外周sink效应对脑内Aβ的清除，进而对AD病理改变的影响。通过解答这些问题，期待进一步补充和完善AD的发病和病理机制，从而为临床治疗AD提供更安全有效的治疗思路和方案。

阿尔茨海默病（AD）是威胁老年人健康最重要的疾病之一。β淀粉样蛋白（Aβ）的脑内沉积在AD发病进程中起关键作用。作为治疗AD最有希望的策略之一，清除Aβ却一直缺乏安全有效的手段。最新证据表明，AD不局限于中枢，更是全身疾病，Aβ清除障碍在中枢及外周均发生，其与AD的发病进程密切相关。同时，外周Aβ水平可直接影响中枢Aβ聚集，增强外周Aβ清除能减轻脑内Aβ荷载，缓解AD病变。多个GWAS研究提示，单核巨噬细胞缺陷是AD的主要风险之一，所以推测单核巨噬细胞吞噬Aβ，降低其外周浓度，而“吸出”脑内Aβ，能改善AD病变。但该理论的确凿证据不足，其调控途径和分子机制仍需探索。经反复筛选，本课题找到两条巨噬细胞吞噬Aβ相关的通路SMAD3和EPOR-PPARγ参与AD的发病和病理进程。首先确认在AD转基因模型和野生型小鼠中，巨噬细胞吞噬Aβ随衰老和基因型减少，AD鼠脑内Aβ沉积增加，病变加重，同时SMAD3和EPOR/PPARγ通路发生相应的变化。在细胞实验中证明两条通路对巨噬细胞吞噬Aβ和炎症状态均有决定作用后，我们在细胞和动物层面通过激动/抑制剂、转基因/髓系细胞条件性敲除、骨髓移植等方法，多途径调控两条通路，反复验证抑制SMAD3和激活EPOR/PPARγ通路，能增强巨噬细胞对Aβ的吞噬和降解，清除外周Aβ而促进脑中Aβ流出，而改善AD。甚至在野生型鼠中，通过调控这两个通路也能提高Aβ的清除和外流，减少脑内聚集。关于EPOR-PPARγ通路，我们特别锁定其关键调点HIF1和SRA，验证了非促红EPO类似物有效改善AD病变和认知障碍。在聚焦对AD全新的全身治疗策略的同时，本课题也继续探讨更多安全有效的直接作用于中枢或外周神经系统的靶点和药物，如天然植物提取物等。本课题证实了髓系细胞作为Aβ外周储存槽的效应和对AD相关固有免疫的作用，发现两条有效的调控通路，提高外周清除Aβ并抑制炎症，促进脑内Aβ外流，最终缓解AD病变。本研究也进一步完善了AD的可能发病和病理机制，暨外周吞噬细胞的功能异常可能参与其中。这些都为临床预防和治疗AD提供更安全有效的治疗思路。