针对黑色素癌治疗的“光热”、“免疫激活”联合纳米治疗体系

In addition to the heat-induced acute damage, photothermal therapy (PTT) also triggers a series of profound immune responses. While it is largely unknown and sophisticated, PTT-induced damages may introduce tumor-specific antigen, which could open a new avenue for preventing tumor recurrence and metastasis. Given this background, we propose to build a dual-functional nano platform, which provides an opportunity for combined PPT therapy as well as small immunostimulatory molecule delivery. Our central hypothesis is that custom-designed gold nanorod with co-block polymer modification can be used for PTT and immune stimulation, which leads to ablation of primary melanoma tumor as well as long-term and systemic therapeutic benefit for tumor metastasis and/or recurrence. This platform is novel and impactful because the conceptional paradigm shift from a “transient and locally-useful” PTT therapy into a “systemic and long-term functional” mean in cancer management.

经红外线照射的“光热纳米材料”不仅对肿瘤产生瞬时热损伤，还可产生一系列免疫反应，如：肿瘤免疫原性死亡。然而，人们对这些机体和肿瘤的免疫反应知之甚少。这些纳米生物效应虽然复杂，但为抑制肿瘤复发、转移提供了理论基础。为此，申请人结合药物输运、纳米医学、材料设计、肿瘤生物学、免疫学专长，以黑色素瘤为突破，拟开发“光热-免疫治疗”联合纳米治疗方案。我们的核心假设是：兼顾良好“光热性能”和“免疫增强剂输运能力”的纳米金棒可产生“瞬时原位癌”杀伤，同时诱导“系统、长效”免疫活性，抑制肿瘤复发和（或）转移。通过对纳米金棒表面进行两亲性嵌段共聚物修饰，使其既具备光热活性，又可作为小分子免疫增强剂药物载体。这一联合治疗体系，同时关注原发肿瘤、复发和转移，体现了将传统光热纳米材料由“局部瞬时治疗”向“系统性长效治疗”转换这一重大理论创新，具有重要研究价值。

随着免疫检查点研究的兴起，肿瘤免疫治疗成为继化疗、放疗、手术治疗后的又一研究热点。本课题的研究内容是对纳米热疗和纳米药物递送体系为代表的纳米药物产生的肿瘤免疫原性死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）进行机理学研究。我们在甄别不同纳米药物与ICD的“共性”和“特性”的机理学研究中，设计一系列新型纳米联合治疗方案，用于黑色素瘤的治疗。经过几年的工作，研究取得了一系列重要成果。概括起来，重要结果和关键数据包括：（1）揭示了针对黑色素癌治疗的“光热”纳米体系的ICD免疫激活过程，同时也阐述了免疫微环境的复杂性。经光照射的纳米金棒不仅对肿瘤产生瞬时的热损伤，还可诱导ICD相关蛋白（如：CRT和Hsp蛋白家族）。这为开发“光热-免疫治疗”联合纳米方案，兼顾 “光热性能”、ICD诱导和免疫调节药物（IDO抑制剂）输送提供了实验依据。（2）发现并验证了CY-1-4是兼顾ICD诱导和抑制IDO通路的双功能药物，通过对其进行纳米化，在体内外模型中取得了协同抗肿瘤效果。实验通过构建含有难溶性色胺酮类化合物CY-1-4的纳米给药系统，实现了不同浓度条件下不同作用机制，即：低浓度时抑制IDO，高浓度时经线粒体途径诱导ICD, 促进DC细胞激活成熟，从而协同促进抗肿瘤免疫作用。（3）验证了小剂量紫杉醇与IDO抑制剂CY-1-4共载纳米粒的协同抗肿瘤效果。小剂量纳米紫杉醇可以引发黑色素瘤ICD，进而激活免疫系统；使用免疫检查点的抑制剂可以解除免疫抑制。我们成功设计了具有还原响应性的紫杉醇前药PEG-SS-PTX，并以此为载体包载IDO抑制剂CY-1-4制备纳米粒。我们研究该纳米粒在体内外发挥抗肿瘤的效果与机制，为化学疗法和免疫疗法的联合应用提供参考。我们的研究意义是对不同纳米药物与ICD诱导方式机理学归纳和总结，并以此为依据开展纳米药物设计。虽然不同体系诱导ICD方式不同，通过寻找“共性“，区别“特性”，设计联合给药系统或多活性纳米药物体系，旨在对黑色素瘤免疫治疗实现新的突破。