PPAR-α在补肾降脂方抗动脉粥样硬化中的作用及机制研究

Bushenzhongyao could effectively intervene the process of aging and atherosclerosis. However, the mechanism underlying is not fully understood. In previous studies, we found that Bushenzhongyao increased the protein level of senescence proteins in the mouse model and endothelial cells model of atherosclerosis, it is suggested that Bushenzhongyao may delay the occurrence of atherosclerosis by inhibiting endothelial cells senescence. Transcriptome sequencing of senescent endothelial cells, then the functional enrichment analysis and the prediction of transcriptional regulation of differential expression genes indicated that high expression of PPAR-α is involved in the repair of endothelial cells and the interaction between proteins, it suggest that PPAR-α may delay the aging of endothelial cells through repairing damage . It is clear that the high expression of PPAR-α can delay the AS process, but the mechanism is unknown. Accordingly, we propose our hypothesis: Bushenzhongyao delays the development of atherosclerosis and inhibits the aging of endothelial cells by promoting the expression of PPAR-α. To verify the hypothesis, a series of experiments both in vitro and in vivo will be conducted to investigate the biological function and mechanism of PPAR-α in endothelial cells senescence and the development of atherosclerosis, especially the role and mechanism of PPAR-α in delaying the occurrence and development of AS with Bushen jangzhi recipe. This study will provide theoretical and experimental evidence for the prevention and treatment of atherosclerosis.

补肾中药可有效干预动脉粥样硬化（AS）的发生发展，但其机制不详。我们前期研究发现，补肾中药可有效抑制小鼠及内皮细胞AS模型中衰老蛋白的表达，提示补肾中药可能通过抑制内皮细胞衰老延缓AS的发生。我们对衰老的内皮细胞行转录组测序并对差异表达基因行功能富集分析及转录调控关系预测发现，高表达的PPAR-α广泛参与内皮细胞的损伤修复及蛋白质之间的相互作用，提示PPAR-α可能通过调控损伤修复延缓内皮细胞衰老。目前已明确内皮细胞高表达PPAR-α能够延缓AS进程，但其机制不详。据此我们提出本课题假说：补肾中药通过促进PPAR-α表达抑制内皮细胞衰老从而延缓AS的发生发展。为验证该假说，本课题拟通过体内、体外实验探讨PPAR-α在内皮细胞衰老及AS发生发展中的生物学功能及作用机理，重点研究PPAR-α在补肾降脂方延缓AS发生发展中的作用及分子机制，以期为AS的防治提供理论和实验依据。

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种严重危害老年人健康的复杂性血管疾病。AS 的发生、发展与内皮细胞衰老引起的内皮功能障碍密切相关。许多心血管危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病等，均可造成内皮细胞衰老，从而引起内皮细胞功能障碍，并导致AS 的诱发和进展。因此，从血管内皮细胞衰老角度探讨AS 的发生、发展以及补肾中药干预AS 的分子机制，将为防治AS 提供新的策略和依据。本课题组前期研究发现：补肾中药可有效抑制小鼠及内皮细胞AS 模型中衰老蛋白的表达，而衰老的内皮细胞高表达的过氧化物酶体增殖激活受体-α（Peroxisome proliferators-activated receptor α, PPAR-α）广泛参与了内皮细胞功能障碍的调控。因此，本研究拟深入探讨PPAR-α 是否通过调控内皮细胞衰老延缓AS 的发生发展，以及其在补肾降脂方延缓AS 发生发展中的分子机制。研究内容包括：（1）研究PPAR-α 在补肾降脂方抗AS 中的作用；（2）研究PPAR-α 是否通过抑制内皮细胞衰老延缓AS 的发生发展；（3）研究PPAR-α 调控内皮细胞衰老的作用机制。通过研究PPAR-α在补肾降脂方抗动脉粥样硬化中的作用，我们发现，补肾降脂方促进了PPAR-α在Apoe-/-高脂小鼠主动脉组织及血管内皮细胞中的表达；补肾降脂方及PPAR-α激动剂能够抑制高脂饮食导致的Apoe-/-小鼠主动脉组织的炎症反应，为损伤修复提供有利环境；补肾降脂方及PPAR-α激动剂能够抑制高脂饮食导致的炎症因子粘附增加，为损伤修复提供有利环境；同时发现，补肾降脂方及PPAR-α激动剂在抑制血管内皮细胞衰老方面具有重要作用，补肾降脂方及PPAR-α激动剂能够通过抑制促进衰老相关蛋白（P16及P66）及促进抑制衰老相关蛋白（GDF-11）的表达从而调控血管内皮细胞衰老，在延缓动脉粥样硬化的发生发展中发挥作用。