生物膜界面手性对Aβ错误折叠及纤维化的影响

The amyloidosis of amyloid peptides Aβ can activate a series of pathological processes, which are the main reasons for the damage of neurons in the brain of Alzheimers’brains. However, the mechanism for the misfolding and fibrillation of Aβ is still unclear, which significantly affect the therapeutics and drug discovery of Alzheimer’s disease. Inspired by the chirality nature of cytomembrane, we propose here to investigate how the chirality of biomembrane interface influences the misfolding and fibrillation of Aβ. We will fabricate a series of biomembrane systems with different chirality, and develop high-resolution microanalysis method for biomembrane interface with the help of high-speed atomic force microscope. We will in-situ characterize the interaction between Aβ and chiral biomembrane interface in real-time, and reveal its molecular mechanism. Meanwhile, we will utilize the aggregates induced by different chiral biomembranes to interact with neurons, and then disclose the origin of cytotoxicity of Aβ. This project will provide new insight for understanding the molecule mechanism of Aβ amyloidosis, and lead to innovation in therapeutics of neurodegenerative diseases.

淀粉样多肽Aβ的变性过程可激活一系列病理事件，是阿兹海默症病人脑内神经细胞产生损伤的主要原因。然而，Aβ如何产生错误折叠及纤维化的机制尚未明确，因此极大地影响了阿兹海默症的诊疗及新药研发。本项目拟从细胞膜的手性本征出发，探索生物膜界面的手性如何影响Aβ的折叠及纤维化过程。通过构建具有不同手性的生物膜界面体系，以高速扫描原子力显微镜为主要工具，发展生物膜界面上高分辨微区分析方法，实时原位动态地表征Aβ与手性生物膜界面相互作用全过程，揭示其分子机制。同时，利用不同手性界面诱导产生的Aβ聚集体及纤维，研究其与神经细胞相互作用的差异，在细胞层次上揭示Aβ产生细胞毒性的机制。本工作将提供一个新的视角去理解体内蛋白/多肽淀粉样变性的分子机制，并为神经退行性疾病的药物分子设计提供重要的参考。

淀粉样多肽的变性过程可激活一系列病理事件，是阿兹海默症病人脑内神经细胞产生损伤的主要原因。然而，淀粉样多肽如何产生错误折叠及纤维化的机制尚未明确，因此极大地影响了阿兹海默症的诊疗及新药研发。手性识别是生命体内最为重要的一种分子识别机制，作为一个典型的手性体系，细胞膜界面手性是影响淀粉样多肽错误折叠及纤维化的关键因素。本项目从细胞膜的手性本征出发，系统探索了生物膜界面的手性如何影响Aβ的折叠及纤维化过程，并揭示其分子机制。以此为基础，开发了多种能抑制多肽及蛋白淀粉样变性的手性材料，并将其用于神经退行性疾病的治疗，为相关药物开发提供了新思路。本项目良好地执行了研究计划并取得多项原创性学术成果，已圆满完成项目任务并实现了预期目标，为阿兹海默症的诊断及治疗提供理论基础和技术储备。在此基础上，将相关成果进一步拓展于生物传感及重大疾病研究，推动其生物医学领域中的应用。