探索治疗再生障碍性贫血的新途径- - mhCD38基因转染骨髓间充质干细胞

再生障碍性贫血（AA）是以自身反应性T细胞对造血干细胞免疫损伤为主要特征的一种血液病。免疫抑制剂和骨髓移植是目前治疗AA的主要手段，但疗效并不理想且毒副作用多而严重。骨髓间充质干细胞（MSC）是骨髓造血微环境的重要组成细胞，新近发现AA患者的MSC存在数量不足和功能缺陷。本研究设想将具有单向腺苷二磷酸核糖环化酶活性的mhCD38基因转染给患者MSC，在骨髓局部生成高浓度的cADPR，以期逆转AA的三个关键的病理生理学异常：（1）cADPR作为一个独特的造血刺激因子，直接促进骨髓造血；（2）cADPR作用于MSC自身，促进MSC增殖，改善数量不足；（3）cADPR增强MSC细胞内钙振荡，提高MSC的生物反应性，使MSC恢复对T细胞的免疫抑制作用。上述综合效应将对AA发挥独特而高效的治疗作用，研究结果将可能为AA的生物学治疗提供一个全新的思路，有望克服目前临床治疗AA的诸多困境。

再生障碍性贫血（AA）是以自身反应性T细胞对造血干细胞免疫损伤导致全血细胞减少为主要特征的一种严重而少见的血液病。目前治疗AA的主要手段，疗效并不理想且毒副作用多而严重。骨髓间充质干细胞（MSC）是骨髓造血微环境的重要组成细胞，新近发现AA患者的MSC存在数量不足和功能缺陷。本研究通过将具有单向腺苷二磷酸核糖环化酶活性的mhCD38基因转染给患者MSC，利用其生成高浓度的cADPR诱发细胞内自发性Ca振荡改善MSC的生物学活性。研究证实mhCD38基因转染后能纠正AA的三个关键的病理生理学异常：（1）mchCD38转染后MSC的增殖能了较对照增加21%，而多向分化的功能不改变，可以有效改善患者骨髓MSC数量不足。（2）增强了MSC的造血支持作用，观察到mhCD38+ MSC增强了MNC的集落形成能力，与对照相比增加23%，同时长期培养起始细胞数目也增加，与对照相比增加了26%。提示mhCD38+ MSC具有促进造血的作用。（3）MSC恢复对T细胞的免疫抑制作用，对T细胞的活化分化增殖和细胞因子分泌多个环节产生抑制作用。混合淋巴细胞反应（MLR）和PHA刺激T细胞增殖作用的研究中发现T细胞摄取3H-TdR分别减少约63%和43%。能有效下调T细胞CD25、CD69、HLA-DR的表达百分率，和减少效应性细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α的生成量，差异均具有显著性意义。提示mhCD38+MSC抑制了T细胞的增殖上述综合效应对AA的治疗有独特而高效的作用，研究结果将可能为AA的生物学治疗提供一个全新的思路。