普伐他汀对C反应蛋白刺激的血小板凝血酶受体PAR-1的作用及机制研究

血小板在急性冠脉综合征斑块破裂后血栓形成的发病机制中发挥关键作用，人类血小板表面凝血酶受体PAR-1活化后产生快速、强劲的血小板反应。C反应蛋白（CRP）是联系炎症和血栓的关键因子，研究表明CRP可活化血小板，上调血小板PAR-1的表达。有报道临床使用他汀治疗的患者其血小板PAR-1表达明显下降，但其具体机制尚未清楚。本课题首次探讨普伐他汀对CRP刺激引起的血小板活化和PAR-1的表达的影响，内容包括：通过体外研究和动物实验探讨CRP能否活化血小板；血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1 （LOX-1）是否参与CRP对血小板功能和相关受体表达的影响；普伐他汀是否能调节CRP对血小板功能和相关受体表达的影响及对大鼠颈动脉血栓形成的影响，并且探讨其作用机制，可为急性冠脉综合征的防治提供新的思路。

凝血酶是最强的血小板激活剂，人类血小板表达PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体，临床研究发现PAR-1拮抗剂能减少心脏血栓事件发生。CRP是判断心血管事件发生的炎症因子，最近的研究发现CRP通过促发炎症和激活凝血系统而加重动脉硬化的进展。然而有研究发现CRP对血小板的作用与其促血栓作用并不一致。.有研究提示他汀药物能减轻血栓负荷及抑制血小板活化，还具有抗炎作用。PARIS临床研究发现多种他汀药物均能降低血小板PAR-1的表达，减少血小板的活化和血栓形成，然而其机制不清，在炎症状态下他汀药物对血小板凝血酶受体表达的作用如何尚不清楚。本课题通过体外研究和动物实验探讨普伐他汀对C-反应蛋白刺激下的血小板PAR-1的作用及血小板功能的影响。我们通过临床研究观察到急性冠脉综合征患者血小板凝血酶受体PAR-1的表达水平明显增强，单纯普伐他汀体外干预不影响血小板凝血酶受体PAR-1的表达。但是普伐他汀体外干预能够抑制ADP诱导的血小板进一步活化和新的PAR-1表达。CRP呈浓度依赖性的方式抑制ADP诱导的血小板PAR-1的表达。体外给予普伐他汀和CRP能更明显抑制ADP诱导的血小板PAR-1表达。CRP对血小板LOX-1表达无明显影响，其对血小板的PAR-1的影响不依赖于LOX-1。动物实验表明普伐他汀治疗能延长CRP刺激下三氯化铁所至大鼠颈动脉血栓形成时间。普伐他汀能抑制CRP刺激下大鼠血小板凝血酶受体PAR-4的表达和大鼠循环中可溶性P选择素的表达，同时还能抑制凝血酶受体PAR-4激动剂诱导的血小板P选择素的表达。目前的研究证实PAR-1在ADP 诱导的血小板活化中起重要作用，在CRP作用下给予普伐他汀能明显降低血小板PAR-1的表达，提示在炎症状态下他汀仍能起着重要的抗血小板活化的作用，这为临床使用他汀抑制血小板PAR-1表达进而减少缺血事件提供理论依据。