细胞类型特异性p38α信号通路在调节Th17细胞分化及银屑病发病中的作用研究

Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease with recurrence feature, and there is no cure for it. To prevent and treat this disease, it is essential to study the pathogenesis of psoriasis. Psoriasis is currently recognized as Th17-dependent skin inflammatory diseases. Whereas most of recent studies mainly focus on the roles of T cell-intrinsic pathways in regulating Th17 development and function, how the T cell-extrinsic components regulate Th17 differentiation and function remains elusive. Our published studies have established the essential roles of p38α signaling pathway in dendritic cells (DCs) in regulating Th17 differentiation and function. In this application, we will utilize two genetic mouse models with DC and keratinocyte (KC)-specific deletion of p38α, and the imiquimod-induced psoriasiform disease model to further explore the roles of p38α signaling pathway in skin DC and KC in programming Th17 differentiation and responding to IL-17-induced skin inflammation. For the first time, this study links p38α signaling pathway in DC and KC to Th17 cell development and Th17-dependent psoriasis, which can be directly translated into new therapeutics against the Th17-dependent autoimmune diseases.

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，易复发且难治愈，进一步揭示其发病机制对于更好地防治该病显得尤为重要。目前认为银屑病是Th17细胞依赖的疾病，尽管人们对T细胞内在因素如何调控Th17细胞分化和功能研究的较为清楚，但是对T细胞外在因素如何影响Th17细胞分化及功能则知之甚少。本申请人的前期研究表明树突状细胞（DC）p38α信号通路在调控Th17细胞分化中发挥重要作用。本项目拟运用p38α DC和角质形成细胞（KC）条件性基因敲除小鼠为研究对象，以咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样疾病为实验动物模型，深入阐述皮肤DC及KC中p38α信号通路调控Th17细胞分化及应答Th17细胞效应分子IL-17所引起的皮肤炎症的作用机制。本研究首次实现将DC及KC中p38α信号通路、Th17细胞分化和功能与银屑病联系起来，研究成果将为以DC或KC中p38α为靶点的Th17细胞依赖的自身免疫病的临床治疗奠定理论基础。

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，易复发且难治愈，揭示其发病机制对于更好的防治该病至关重要。目前认为银屑病是Th17细胞依赖的疾病，尽管目前对T细胞内在因素如何调控Th17细胞的分化和功能研究得较为清楚，但是对于T细胞外在因素如何影响Th17细胞的分化及功能仍有待阐明。本项目在执行过程中研究了：（1）DC与KC中p38α信号通路在调控γδ T细胞和Th17细胞分化及其介导的银屑病中的作用及其机制；（2）T细胞中p38α信号通路以及p38α负调控因子MKP-1在银屑病发病中的作用及其机制；（3）DC p38α及其信号通路相关分子FAS在其他黏膜组织疾病，比如炎症性肠病和哮喘中的作用。我们的研究结果表明：（1）DC中p38α的缺失能减轻IMQ诱导的银屑病样疾病的症状；（2）在IMQ诱导的银屑病样疾病中，DC p38α的活性可以促进γδ T细胞和Th17细胞分泌IL-17；（3）是LC而不是dDC中p38α信号通路调控IMQ诱导的银屑病样疾病的发生；（4）在分子机制方面，LC中p38α信号通路通过调节IL-23和IL-6的表达，进一步影响IMQ诱导的银屑病样疾病中皮肤γδ T细胞和Th17细胞IL-17的分泌；（5）T细胞p38α信号通路不影响IMQ诱导的银屑病样疾病的发生；（6）KC中p38α的缺失能减轻IMQ诱导的银屑病样疾病的症状；（7）KC中p38α的缺失能影响KC的增殖和银屑病相关细胞因子的表达；（8）抑制p38活性或急性敲除p38α能减轻IMQ诱导的银屑病样疾病的症状；（9）造血细胞与非造血细胞中MKP-1的缺失均能加重IMQ诱导的银屑病样疾病的症状；（10）巨噬细胞中MKP-1通过抑制p38活性负调控银屑病相关细胞因子的表达；（11）肠道DC亚群cDC1中p38α的缺失可通过上调TAK1-MEKK4/7-JNK-c-Jun信号轴增强IL-27的表达，进而促进Tr1细胞的分化，介导炎症性肠病的发生发展；（12）DC FAS信号通路在过敏性哮喘的发病中具有重要调节作用。通过这些研究，本项目阐明了细胞类型特异性的p38α信号通路及其负调控因子MKP-1在银屑病发生发展中作用以及皮肤LC调控T细胞分泌IL-17的分子机制，为以p38α/MKP-1信号轴为靶点的IL-17依赖的自身免疫病的临床治疗提供了理论依据。