核受体RARβ调控肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗的机制研究

While the changes of life-styles combined with ready access to energy-rich food sources, the prevalence rate of type 2 diabetes (T2DM) is increasing. Our recent findings demonstrate that nuclear receptor RARβ stimulates hepatic induction of FGF21 to promote fatty acid oxidation and control whole-body energy homeostasis in mice. However, the metabolic regulation of RARβ and its downstream signaling are still unknown. Our preliminary data indicate that RARβ is sufficient to improve hepatic glucose and lipid metabolism and maintain systemic glucose homeostasis. The proposed study will 1) determine physiological mechanisms of RARβ signaling in the liver, and provide potential strategies for early clinical diagnosis and treatment of fatty liver disease and diabetes. 2) provide clinical strategies to treat fatty liver disease and metabolic syndrome by activating RARβ.

非酒精性脂肪肝（NAFLD）和2型糖尿病密切相关，探索NAFLD的发生机制，可以阐明2型糖尿病的发病机理。我们报道了肝脏核受体RARβ能够调节能量代谢，降低小鼠肥胖，但其调控肝脏代谢的机制不清楚。我们的预实验从动物和细胞水平证明过表达RARβ能够有效调节肝脏糖脂代谢和血糖平衡。本项目假设：肝脏核受体RARβ通过转录调控下游信号分子表达水平，从而降低脂肪肝和胰岛素抵抗。肥胖和营养过剩导致RARβ活性降低，诱发脂肪肝和胰岛素抵抗。为了证明该研究假设，我们拟通过构建肝脏特异性RARβ基因敲除小鼠，揭示RARβ调节肝脏代谢和胰岛素抵抗的分子机制。其意义在于：1)为临床早期检测和预防肝脏脂肪沉积和胰岛素抵抗提供靶标；2)为通过激活RARβ途径治疗脂肪肝和糖尿病提供理论基础。

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最主要的慢性肝脏疾病。NAFLD 在普通人群中的患病率为20%-30%，在肥胖人群中增加2倍，而在糖尿病病人中的患病率更高。NAFLD 不仅与2 型糖尿病、肥胖和心血管疾病等密切相关，还是预测这些疾病的重要因素。肝脏内脂质的积累是形成非酒精性脂肪肝最初的也是最为关键的一步。近年也有研究表明，脂肪肝患者肝内脂质从头合成以及血液中游离脂肪酸均显著增加，且在空腹条件下脂肪酸从头合成并不受抑制；与轻度脂肪肝患者相比，重度脂肪肝患者肝内脂质从头合成增加最为显著。该研究发现激活肝脏核受体RARβ可显著改善高脂饮食喂养的小鼠肝脏脂肪变性及全身能量代谢稳态，该研究发现为非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病提供了新的治疗策略。在本基金的资助下，我们以唯一通讯作者在Hepatology（2篇）、Nature Communications、Journal of Biological Chemistry、Journal of visualized experiments等国际知名期刊发表多篇研究论文，申请PCT国际专利1项、中国发明专利2项；同时开展了广泛的国内外学术交流活动，多次在美国糖尿病会议（ADA）及国内代谢领域知名会议上做大会报告；培养多名博士及硕士研究生；各项经费均使用合理。我们的课题研究基本完成预定任务。