XIAP参与HIF-1α介导自噬加重间歇低氧致海马神经细胞损伤信号通路研究

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) can cause or aggravate cognitive dysfunction, and its mechanism is related to intermittent hypoxia induced apoptosis of hippocampal neurons. We have found that autophagy participated in and aggravated the apoptosis of hippocampal neurons induced by intermittent hypoxia. However, the mechanism of intermittent hypoxia induced autophagy activation and increased apoptosis are not clear. HIF-1 alpha and ROS under hypoxia as major pathophysiologic changes, involved in the activation of autophagy induced by hypoxia, whereas X-linked inhibitor of apoptosis protein（XIAP） is a cell apoptosis of endogenous inhibitor, which plays an important role in the process of cell apoptosis. With HIF-1 alpha, ROS and XIAP as a clue, according to our preliminary experimental results, we established the OSAHS model by intermittent hypoxia exposing. And we utilized of gene silencing and gene expression and many kinds of molecular biology techniques to explore the mechanism of intermittent hypoxia induced injury of hippocampal neurons by autophagy. To further clarify the role and mechanism of autophagy activation in IH induced hippocampal neuronal injury, and provide theoretical basis for the prevention and treatment of cognitive dysfunction induced by OSAHS.

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）可导致或加重认知功能障碍，其机制与间歇低氧（IH）所致海马神经细胞凋亡有关。我们前期研究发现自噬参与并加重了IH诱导的海马神经细胞凋亡。但IH诱导自噬激活及其加重细胞凋亡的机制尚不清楚。HIF-1α和ROS作为低氧状态下的主要病理改变，参与了低氧诱导的自噬激活，而X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)是一种细胞凋亡内源性抑制剂，在细胞凋亡中发挥重要作用。课题组将以HIF-1α、ROS和XIAP为线索，根据预实验结果，通过IH暴露大鼠和海马神经细胞建立OSAHS模型，应用基因沉默、过表达等多种分子生物学技术，探讨IH是否是通过ROS和HIF-1α-BNIP3-Beclin1通路诱导海马神经细胞自噬激活，以及自噬激活是否通过过度清除XIAP而诱导了海马神经细胞凋亡，旨在进一步阐明IH诱导海马神经细胞损伤中自噬激活及加重损伤的机制，为OSAHS所致认知功能障碍的防治提供理论依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）可导致或加重认知功能障碍，其机制与间歇低氧（IH）所致海马神经细胞凋亡有关。我们前期研究发现自噬参与并加重了IH诱导的海马神经细胞凋亡。但IH诱导自噬激活及其加重细胞凋亡的机制尚不清楚。HIF-1α和ROS作为低氧状态下的主要病理改变，参与了低氧诱导的自噬激活，而XIAP是一种细胞凋亡内源性抑制剂，在细胞凋亡中发挥重要作用。课题组将以HIF-1α、ROS和XIAP为线索，根据预实验结果，通过IH暴露大鼠和海马神经细胞建立OSAHS模型，应用基因沉默、过表达等多种分子生物学技术，探讨IH是否是通过ROS和HIF-1α-BNIP3-Beclin1通路诱导海马神经细胞自噬激活，以及自噬激活是否通过过度清除XIAP而诱导了海马神经细胞凋亡。结果发现：1.间歇低氧暴露所致海马神经细胞自噬激活是由HIF-1α介导的；2. HIF-1α介导间歇低氧所致海马神经细胞自噬激活是通过HIF-1α-BNIP3-Beclin1通路进行的；3.ROS通过作用于HIF-1α通路介导了间歇低氧诱导的海马神经细胞自噬的活化；4.间歇低氧状态下，细胞自噬通过清除XIAP从而促进了细胞凋亡，发挥了细胞损伤作用。以上结果提示，间歇低氧通过ROS和HIF-1α-BNIP3-Beclin1通路诱导海马神经细胞自噬激活，并且自噬激活通过清除XIAP从而促进了细胞凋亡，从而加重了细胞损伤。这些研究表明抑制自噬或者自噬通路中的关键因子，可能是临床上防治OSA致认知障碍的重要策略之一。项目资助发表SCI收录论文17篇，中华系列期刊收录论文9篇。项目培养博士研究生4名，硕士研究生 5名。项目经费预算55万元，实际支出304228.79元，剩余245711.21元，结余经费计划用于本项目研究后续支出。