干预脂肪细胞分化的天然抗代谢性疾病活性化合物的发现与研究

发现能够干预脂肪细胞分化、促进脂肪细胞葡萄糖转运的活性化合物对于新一代治疗肥胖、糖尿病等药物的研制具有重要意义。桑属植物富含独特的异戊烯黄酮及其Diels-Alder加合物，其化学结构和生物活性的多样性为药物先导结构的发现奠定了良好基础。其中黑桑和川桑的资源丰富而独特，但国内外对其化学成分和生物活性未进行深入研究。我们初步研究结果显示，该属植物含有新的sanggenon型黄酮及新骨架的Diels-Alder加合物，并具有能明显抑制脂肪细胞分化和促进脂肪细胞葡萄糖摄取的活性化合物，上述研究结果未见相关文献报道。因此，本项目拟对黑桑和川桑的化学成分进行系统分离与结构鉴定；评价化合物对脂肪细胞分化及脂肪细胞葡萄糖转运的影响，检测活性化合物对PPAR-γ及相关基因表达的作用，以探讨作用的分子机制。这将对新药候选化合物的发现及植物资源的保护利用具有重要意义。

发现能够干预脂肪细胞分化、促进脂肪细胞葡萄糖转运的活性化合物对于新一代治疗肥胖症、糖尿病等药物的研制具有重要意义。桑属植物富含独特的异戊烯基酚类化合物，其化学结构和生物活性的多样性为药物先导结构的发现奠定了良好基础。其中黑桑（Morus nigra）、川桑（Morus notabilis）、滇桑（Morus yunnanensis）的资源丰富而独特，但国内外对其化学成分和生物活性未进行深入研究。本项目取得以下研究结果：（1）我们利用快速分离和结构鉴定技术集成，从3种桑属植物中共分离鉴定化合物83个，其中新化合物25个，包括结构新颖的异戊烯基2-芳基苯并呋喃二聚体和由黄烷和查尔酮组成的双黄酮等（J Nat Prod 2012；J Nat Prod 2011；Bioorg Med Chem Lett 2011）。（2）首次从桑属植物中发现9个化合物能够促进脂肪细胞的分化，上调脂肪细胞分化关键基因的表达（授权专利：CN 201110001869.4）。其中3个化合物活性显著，但其分化和糖转运机制不尽相同。3个化合物均能上调3T3L1前脂肪细胞分化过程中C/EBPβ、PPARγ和C/EBPα的表达，其中2个分别磷酸化分化早期的Akt和p38蛋白。另外，3个化合物都能够增加葡萄糖转运蛋白GLUT4和脂肪细胞因子adiponectin的表达，其中1个能够提高PPARγ活性，另1个能够降低炎症因子TNF-α的表达。此外，从3种桑属植物中发现了具有显著酪氨酸酶抑制活性的化合物（授权专利：CN 200710171484.6；CN 200710171483.1；J Asian Nat Prod Res 2012）。研究结果对新药候选化合物的发现及植物资源的保护利用具有重要意义。