脂肪源性干细胞介导Alphastatin肽对脑肿瘤干细胞的影响及其抗胶质瘤作用

The endothelial cells in the perivascular niche(PVN) play an important role in differentiation and self-renewal of brain tumor stem cells（BTSCs）. Angiogenesis inhibitors can effectively eliminate BTSCs and further inhibit the growth and recurrence of tumor via inhibiting the angiogenesis of endothelial cells and interfering the interaction between endothelial cells and BTSCs. Our previous study shows that Alphastatin can significantly inhibit the growth of endothelia cells in new blood capillary and further inhibit the growth of glioma in vivo. This study intends to construct Adipose derived stem cell mediated cell vehicle which can carry and stably express Alphastatin gene (AL-ADSC) through signal peptide - leader peptide -Alphastatin peptide fusion gene and recombinant secretion expression technology, and confirm its effects on the BTSCs in vitro and vivo, meanwhile, the anti-glioma effects of AL-ADSCs will be confirmed. These results would help us clarify the effectiveness of the treatment of glioma aimed at the BTSCs and provide new therapeutic strategies and theoretical foundations for the clinical treatment of glioma.

脑肿瘤干细胞（BTSCs）与胶质瘤生长复发关系密切，抑制肿瘤内皮细胞血管生成可有效清除BTSCs。我们的前期研究发现，Alphastatin肽在胶质瘤动物模型中具有抑制肿瘤内皮细胞血管生成，进而抑制肿瘤生长的作用。本课题拟在前期研究的基础上采用信号肽-引导肽-Alphastatin肽嵌合基因和重组分泌表达技术，构建可携带并稳定表达Alphastatin基因的脂肪源性干细胞（AL-ADSCs），确定其在体内外对BTSCs的影响及其特异性，以及对胶质瘤动物模型的治疗作用，这些结果将阐明特异性针对BTSCs的胶质瘤治疗策略的有效性，为临床治疗胶质瘤提供新的思路及一定的理论基础。

脑肿瘤干细胞（BTSCs）与胶质瘤生长复发关系密切，抑制肿瘤内皮细胞血管生成可有效清除BTSCs。我们的前期研究发现，Alphastatin肽在胶质瘤动物模型中具有抑制肿瘤内皮细胞血管生成，进而抑制肿瘤生长的作用。本课题在前期研究的基础上采用信号肽-引导肽-Alphastatin肽嵌合基因和重组分泌表达技术，构建出可携带并稳定表达Alphastatin基因的脂肪源性干细胞（AL-ADSCs），体外研究结果表明，AL-ADSCs对CD133+细胞具有选择性趋向性，导入外源性Alphastatin基因对ADSCs的 BTSCs趋向性无明显影响。同时AL-ADSCs于体外能够明显抑制BTSCs的自我更新和分化能力。本课题成功构建裸鼠原位胶质瘤模型，通过对AL-ADSCs荷瘤鼠和ADSCs荷瘤鼠肿瘤组织的免疫组化结果表明，AL-ADSCs可以明显抑制胶质瘤组织的生长，并且可以促进胶质瘤组织的坏死。利用Kaplan.Meier生存曲线对建模小鼠生存期进行分析后得出Al-ADSCs治疗原位小鼠胶质瘤模型可以明显延长荷瘤小鼠的生存期。这些结果阐明了特异性针对BTSCs的胶质瘤治疗策略的有效性，不仅能从机制上部分解决胶质瘤标准治疗后复发进展这一治疗难题，同时也能对胶质瘤的临床治疗提供新的思路及理论基础。