具有神经保护作用的夹竹桃多糖源寡糖分子探针库的合成研究

本项目在糖化学领域，以我国科学家率先报道的天然神经保护剂夹竹桃多糖J1为切入点，通过对活性多糖的合理结构简化，在国际上首创设计、合成与神经保护剂夹竹桃多糖J1相关的寡糖分子探针库。在该寡糖库的合成中，本项目将综合运用寡糖合成保护基策略，采用模块化、汇聚式的糖链合成方式，最大可能的利用共同单糖和寡糖切块，建立相关寡糖库的高效构建策略。在设计的目标分子中，半乳糖醛酸单糖片段以重要结构单元存在；而在一般的糖苷化反应中，具有该类dis-armed结构的给体和受体的活性都相对较低，糖苷化反应难以进行。因此建立高效率、立体选择性的糖苷化方法将是本项目研究的难点和重点。本项目拟采用底物普适性较为广泛的以糖基三氟乙酰亚胺酯为给体的糖苷化方法(PTFAI)和Au(I)催化的以邻炔基苯甲酸酯为给体的糖苷化方法进行相关糖苷键的构建。另外，在寡糖库合成以后将对所得寡糖分子探针的神经元细胞保护作用进行研究。

在我国加快进入老龄化社会、老年痴呆症（阿尔茨海默症，AD）高发的背景下，本项目研究旨在通过以具有较好的抗阿尔茨海默症活性的天然夹竹桃多糖J1为切入点，利用该多糖本身在重复单元划分上的多样性特点，设计出符合J1结构特点、长短不一、结构确定的多样性寡糖单元组成小的寡糖文库，通过糖化学的方法和手段，合成二糖至七糖的目标小分子寡糖库。本项目整体在规划时间内（2012.1-2014.12）顺利按期完成，相关成果也已如期发表。. 在寡糖库的合成过程中，我们采用本课题组建立的以PTFAI为给体的新型糖苷化方法顺利解决了含有disarmed半乳糖醛酸切块α-糖苷键的构建问题，为此类糖苷键的构建提供了有力武器。除相应糖苷键构建方法以外，相应长链寡糖构建所需的复杂合成策略，包括合理选择保护基团，如何采用更有效的模块化、汇聚式的合成路线，及最大程度利用共同的单糖和寡糖切块等也都是巨大的挑战。本课题的顺利完成，为类似寡糖合成方法的进一步完善提供了有益思路。. 在所设计二糖至七糖的合成工作完成以后，我们对所合成寡糖样品库进行了体外抗阿尔茨海默症模型的活性测试；但是非常遗憾的是，所合成寡糖样本均没有显示出明显的促神经生长活性。从这个角度来说，生物来源的大分子多糖在动物体内条件下仍然有其难以替代的生物作用模式，或小分子寡糖片段难以模拟的作用机制。而随着糖化学和糖生物学研究的逐步深入，这些问题在不远的将来也许可以得到阐明。