人源细胞外钙敏感受体的结构与功能以及药物作用机理研究

Human extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) is a G-protein coupled receptor (GPCR) that detects changes in the circulating Ca2+ concentration and maintains Ca2+ homeostasis through the regulation of parathyroid hormone release. The receptor is activated by extracelluar Ca2+ ion and modulated by endogenous L-amino acids. The extracellular domain is responsible for ligand recognition. Abnormalities in the CaSR gene can lead to a vareity of Ca2+ homeostatic disorders. The CaSR is an important drug target. Calcimimetics are used clinically to treat disorders of bone and mineral metabolism. Calcilytics show potential in the prevention of neuronal damage in Alzheimer’s disease. However, no structural information is available for any component of this pluripotent receptor. First, we propose to solve the structures of the extracellular domain of CaSR both in the resting and active states and obtain a glimpse of the conformational changes associated with receptor activation. The goal of this aim is to elucidate the molecular basis of ligand binding, and structural mechanism of ligand activation in the CaSR system. In addition, we will determine the structures of the extracellular domain bound to different drugs to understand how CaSR can recognize a variety of structurally distinct drugs and the mechanism of drug action. Finally, based on the detailed structural information of CaSR-drug interactions, we will rationally design novel analogs of the known clinical drugs that target different conformational states of the receptor and allosterically modulate the receptor function. Our goal is to identify novel drugs with enhanced efficacy and specificity than the currently available therapeutic agents.

人源细胞外钙敏感受体是一个G蛋白偶联受体，调控甲状旁腺分泌甲状旁腺素来检测血液中钙离子浓度的变化，并维持钙离子的代谢平衡。受体被细胞外钙离子激活，并受L型氨基酸调控，二者结合在细胞外结构域。受体的功能异常会导致各种与钙的代谢相关的疾病。钙敏感受体是个很重要的药物靶标。拟钙剂在临床上用于治疗骨质和矿物质代谢方面的疾病。但是，对如此重要的受体，却没有任何结构信息的报道。我们希望解析受体细胞外结构域的静息状态和激活状态的结构，观察受体激活过程的构象变化，阐明配体识别以及受体激活的机理。另外，我们将解析不同药物与受体细胞外结构域结合的复合物的结构，以便理解受体是如何识别结构完全不同的的药物，以此研究药物的作用机理。以受体不同的特定构象为靶标，根据受体与药物相互作用的具体信息，我们可以合理地设计临床上使用药物的类似物，或合成新的受体别构调节剂。我们的目标是发现新的药物，以提高药物的药效和特异性。

人源细胞外钙敏感受体是一个G蛋白偶联受体，调控甲状旁腺分泌甲状旁腺素来检测血液中钙离子浓度的变化，并维持钙离子的代谢平衡。受体被细胞外钙离子激活，并受L型氨基酸调控，二者结合在细胞外结构域。受体的功能异常会导致各种与钙的代谢相关的疾病。钙敏感受体是个很重要的药物靶标。拟钙剂在临床上用于治疗骨质和矿物质代谢方面的疾病。但是，对如此重要的受体，却没有任何结构信息的报道。我们通过X衍射技术获得了钙敏感受体的激活以及静息状态的胞外段结构，以及使用冷冻电镜技术解析了受体全长结构域的静息状态和激活状态的不同结构，观察到了受体激活过程的构象变化，阐明配体识别以及受体激活的机理。另外，我们还将解析不同药物与受体细胞外结构域结合的复合物的结构，以便理解受体是如何识别结构完全不同的的药物，以此研究药物的作用机理。以受体不同的特定构象为靶标，根据受体与药物相互作用的具体信息，我们可以合理地设计临床上使用药物的类似物，或合成新的受体别构调节剂。我们的目标是发现新的药物，以提高药物的药效和特异性。