劣者淘汰两阶段自适应临床试验的设计和分析

The two-stage adaptive drop-the-losers clinical trials have the experimental procedure with two stages such that it happens possible that the entire procedure shortens and the total cost reduces. After the first stage, the analysis with statistical decision is performed based on data obtained from the first stage. If the final decision is obtained, the experiment is finished. Otherwise, to drop the losers, i.e. the better experimental treatments (or factorial levels) will be chosen to continue the second stage experiments. Because of the urgent need of biology, medicine and pharmacy development, research on two-stage adaptive drop-the-losers clinic trials have attracted considerable attention for their ability to improve statistical efficiency. At present, there are a lot of literatures published on the procedure design and data analysis. It is still necessary to further research. The project focuses on the latest issues of the design and analysis of experimental process and statistical inference. It intends to investigate: (1) how to optimize the entire procedure of two-stage adaptive drop-the-losers clinic trials; (2) how to find more theoretical properties of the estimators and significant test methods provided by published literatures; (3) how to design two-stage adaptive drop-the-losers clinic trials with supersaturated design structure or ones with fractional factorial design structure; (4) how to analyze the missing data of two-stage adaptive drop-the-losers clinic trials. The project will provide more important theoretical results and the application cases for practical use.

为了缩短试验周期，减少试验成本，劣者淘汰两阶段自适应临床试验将试验过程分为两个阶段。在第一阶段试验结束后，利用第一阶段数据进行统计分析，或者做出最终决策并终止整个试验，或者劣者淘汰，只对优选的试验处理（水平）进行第二阶段试验。由于生物医药领域的迫切需求，劣者淘汰两阶段自适应临床试验已成为该领域的研究热点。目前，在过程设计和数据分析方面已有不少的文献发表，但还有必要进行深入研究。本项目将深入研究试验过程设计与数据分析方面的一些最新课题，主要内容包括（1）劣者淘汰两阶段自适应临床试验过程优化，（2）现有的估计和检验方法的更严谨的统计学刻画，（3）具有超饱和设计结构的劣者淘汰两阶段自适应临床试验及具有部分因析设计结构的劣者淘汰两阶段自适应临床试验的过程设计和数据分析，（4）劣者淘汰两阶段自适应临床试验数据缺失问题的解决办法及其敏感性分析。期望给出一系列的理论结果，并给出应用案例，以供实际使用。

劣者淘汰两阶段自适应临床试验设计受到生物医疗领域的高度关注。本项目关注劣者淘汰两阶段自适应临床试验的过程优化、缺失数据处理方法、统计数据模型和应用。.劣者淘汰两阶段自适应临床试验设计的主要因素是参数估计和假设检验方法。引入非参数估计方法较好解决随机化临床试验的Behrens-Fisher问题。多目标劣者淘汰两阶段自适应临床试验同时考虑药物有效性和安全性等多目标的统计性质，比单目标试验复杂。考虑约束只要出现死亡实例即终止试验过程，给出满足有效性和安全性要求下设计参数。第一阶段结束，正交设计和均匀设计用于筛选处理。基于一般最小低阶混杂准则的处理重要性排序信息，提出最小化因子与其他因子混杂关系的新准则和构造方法。提出组合均匀性准则和最优设计的构造方法。构造一类均匀分片拉丁超立方体设计。提出基于偏差准则的均匀最小矩混杂设计，给出了偏差下界。.缺失数据处理方法的稳健性在实际应用中非常重要。在可获取缺数单元的情况下，给出了分层汉森—赫维茨估计量的方差和估计方差。当线性模型的响应观测缺失时，评估EMB多重插补法、PMM多重插补法、DA多重插补法、贝叶斯线性回归多重插补法、自助线性回归多重插补法等在各种随机缺失机制下的统计性质并给出实际应用建议。提出响应倾向得分匹配插补法，针对缺失率低的情况较为稳健。评价缺失数据对估计量精度影响，构造双系统估计量和三系统估计量，给出净差异率和不一致指数的估计量和方差估计。.本项目还研究了经济和社会中的统计模型和应用，将统计模型选择的AIC、BIC、Mallows Cp准则应用于数据挖掘模型选择，改进中文分词模型的准确率和召回率，扩展课题研究成果的应用领域。