神经细胞粘附分子L1经NRP-1介导在胰腺癌神经侵犯机制中的研究

胰腺癌外周神经侵袭（PNI）是影响局部复发和预后的关键因素。我们前期研究发现：神经细胞粘附分子L1(L1CAM)在胰腺癌组织中高表达，特别是受侵之胰内神经，其表达水平不仅与胰腺癌的PNI、淋巴结转移等恶性行为相关，且是独立预后因素。我们推论：胰腺癌细胞高表达L1CAM后分泌L1CAM，产生"嗜神经性"微环境，经神经菌毛素-1（NRP-1）介导，活化Ras/Raf/Mek/Erk通路，促进PNI及病情进展。为此，我们在前期课题成功构建胰腺癌PNI体内、体外模型的基础上，结合上调、下调胰腺癌细胞株L1CAM表达，及利用抗NRP-1单抗干预，证实：(1) L1CAM参与胰腺癌PNI；(2) L1CAM经NRP-1介导，活化Ras/Raf/Mek/Erk通路，促进胰腺癌PNI转移发生。本研究将为揭示胰腺癌PNI的分子机制及为抗转移复发治疗提供新的策略和方法。

胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，5年总生存率<5%。胰腺癌外周神经侵袭（PNI）是影响局部复发和预后的关键因素。本课题组拟在原有工作基础上，通过体内、外实验证明胰腺癌细胞高表达神经细胞粘附分子L1CAM后分泌L1CAM产生嗜神经性的微环境，其通过与神经细胞表达的NRP-1结合，及通过活化Ras/Raf/ Mek/Erk信号通路促进胰腺癌神经侵袭。.研究结果显示：胰腺癌细胞高表达L1CAM, 慢病毒干扰载体下调L1CAM表达后，细胞的增殖、侵袭能力降低，而凋亡无明显变化，该过程可能与ERK/MAPK信号途径有关；利用小鼠背根神经节取标本，成功胰腺癌神经侵袭体外共培养模型，发现下调L1CAM表达后，胰腺癌细胞神经侵袭能力降低。证实L1CAM参与胰腺癌神经侵袭过程，可能通过ERK/MAPK信号通路调节胰腺癌的神经侵袭。.课题组已发表SCI论文8篇，中文核心期刊论文2篇， 培养博士研究生 1 名.硕士研究生 1 名。参加国际学术会议 2 次，参加国内学术会议 3 次。.附件: .基金资助发表论文:.1、Effects of Down-regulation of L1CAM Expression on Proliferation, Cell Cycling and Invasion of Pancreatic Cancer Cells. EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE. 2014,7,785-780..2 High neuropilin-1 expression was associated with angiogenesis and poor overall survival in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas. Accept.3. Dietary Fiber Intake Reduces Risk for Colorectal Adenoma: A Meta-Analysis. Gastroenterology.2014,146: 689-99..4. HBV Status and Risk of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Case-control Study From China. Panc