精神分裂症中转录因子与微小RNA共表达调控网络研究

Previous study and our research found that abnormal expression of mRNA and microRNA(miRNA) exist in peripheral blood of schizophrenia patients (SZ). Using the SZ expression profiles and the bioinformatics analysis, our research group found that miRNA–transcription factor (TF)–gene–PPI integrated regulatory networks were aberrant in SZ. Accordingly, we proposed the hypothesis that abnormal co-expression net induced by disordered regulation of TF and miRNA participate in the pathogenesis of SZ. This study attempts to explore the following work to test this hypothesis, （1）To test the expression level of TF , key target gene and key target miRNAs in the regulatory networks related to SZ in enlarged case-control sample, so as to validate the different co-expression networks of SZ. （2）To verify the association of “TF–target” and “miRNA–target” in “miRNA–TF–target” loop by molecular biological experiments. （3）To analyze the functional pathway of disease associated “miRNA–TF–gene–PPI” network using bioinformatics technology, and to predict the risk of illness according to the trends of co-expression relationship. These findings may partly reveal the regulatory mechanism of abnormal expression of SZ, and provide novel clues for pathophysiology of SZ.

既往研究及本项目前期工作均发现精神分裂症（SZ）患者外周血mRNA组和微小RNA（miRNA）组的表达异常。前期数据分析发现SZ存在“miRNA–转录因子（TF）– gene–蛋白质/蛋白质交互作用（PPI）互作调控网络”异常。因此，我们认为：TF及miRNA调控紊乱造成的共表达网络异常参与SZ发病。为验证这一假设，拟开展工作：①利用扩大的病例–对照样本检测SZ相关的调控网络中TF、关键靶基因和关键miRNA的表达水平，验证SZ患者的差异共表达网络；②利用分子生物学实验对miRNA–TF–target环路中的“TF–target”和“miRNA–target”的结合关系进行生物学验证；③利用生物信息学技术对疾病相关的miRNA–TF–gene–PPI网络进行功能通路分析，利用共表达的关系变化对疾病进行风险预测。其结果将部分解析SZ基因表达异常的调控机制，也为SZ发病机制研究提供新思路。

既往研究及本项目前期工作均发现精神分裂症（SZ）患者外周血mRNA组和微小RNA（miRNA）组的表达异常。前期数据分析发现SZ存在“miRNA–转录因子（TF）– gene–蛋白质/蛋白质交互作用（PPI）互作调控网络”异常。基于此，我们进行了3方面的研究探索：1.系统筛选活体精神分裂症患者特异的miRNAs和 mRNA：发现mRNA在精神分裂症患者中呈现上调趋势，而miRNA在出现下调趋势。由此推测miRNA主要在转录后水平发挥负性调控作用，其表达水平下降意味着对基因组表达的调控不足。2. miRNA-TF-gene-PPI调控轴/网络作为精神分裂症新型诊疗标记物的研究：采用差异共表达分析（Differential Coexpression analysis, DCEA）等生物信息学技术，从多组学角度出发，整合分析转录因子（TF）–靶基因、miRNA–靶基因、TF–miRNA和蛋白质/蛋白质相互作用（PPI）关系，构建miRNA–TF–gene–PPI互作调控网络，并在精神分裂症追踪样本中进行临床验证。发现miR-124-3p–EGR1–SKIL和EGR1-miR-30a-5p-NEUROD1分子调控轴不仅存在较好的疾病特异性，同时相关表达水平变化与抗精神药物治疗相关。3. 外周血miRNAs在精神分裂症诊断价值中的研究：在上述工作和文献回顾基础上，首次对精神分裂症外周血中miRNAs的表达进行了诊断性meta分析，筛选出诊断价值及结果一致性较高的miRNAs，并将该结果在独立样本中进行验证。进一步肯定了微小RNA在精神分裂症中的诊断价值。以上结果部分解释了精神分裂症异常基因表达机制，并未探索精神分裂症疾病发病机制提供了线索。