突变KIT/AML1-ETO双靶点阻断对AML细胞杀伤作用及分子机制

急性髓细胞白血病（AML）常发生c-kit活化突变，导致耐药率及复发率明显增加，是治疗AML的理想靶点。我们前期研究结果显示：热休克蛋白90（HSP90）抑制剂17AAG通过降解AML细胞系Kasumi-1细胞内突变KIT蛋白及下游信号分子，从而诱导细胞凋亡及部分分化，表明17AAG有潜力作为c-kit抑制剂治疗白血病。AML1-ETO阳性AML易于发生c-kit突变，符合白血病发生的"双打击"理论。鉴于17AAG不能诱导Kasumi-1细胞发生终末分化，本项目将深入研究17AAG诱导细胞凋亡及部分分化的分子机制，并联合AML1-ETO阻断剂HDAC抑制剂和17AAG双靶点阻断AML1-ETO和c-kit，以期达到增强17AAG的抗白血病作用甚至AML细胞的终末分化；并在体外和动物实验中阐明双靶点阻断在AML细胞中所产生的生物学作用及分子机制，为双靶向治疗AML提供理论基础。

KIT突变是t(8;21) AML的不良预后因素。热休克蛋白90（HSP90）是一种分子伴侣，往往用于稳定癌症细胞的突变原癌蛋白。17AAG是一种HSP90抑制剂，我们的研究证实它能破坏Kasumi-1细胞突变KIT的下游信号途径，从而抑制细胞增殖，同时诱导白血病细胞发生分化，凋亡及周期阻滞。AML1-ETO融合基因及突变KIT在Kasumi-1细胞中起着双打击作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂ITF2357能阻断AML1-ETO，并亦能抑制Kasumi-1细胞增殖，诱导细胞发生凋亡，分化及周期阻滞。联合17AAG及ITF2357处理Kasumi-1细胞能够产生协同作用。以上结果同时得到动物实验的证实。我们的研究结果证实突变KIT及HSP90是AML治疗中非常有效的分子靶点。