基于肠道受体吸收的水飞蓟素口服纳米载体研究

Due to the poor solubility and low permeability, many Traditional Chinese Medicine (TCM) and their effective constituents have low bioavailability and clinical application by oral delivery. As one of the most perspective technologies, Nanoparticle provides possibility for solving these problems. However, because nano-carriers mediate intestinal transportation after oral administration by pinocytosis of M cells on Peyer's patch, the absorption of normal nanoparticle formulation was limited. Based on previous studies, the applicant proposes "research on orally-delivered nanoparticle carriers for silymarin based on enteral absorption". Silymarin, characterized by poor solubility and low permeability, is used as model drug for preparing silymarin lactotransferrin nanoparticle. This present study has sought to investigate its microstructure, drug carrier and release characteristics, intestinal absorption mechanism and in vivo metabolic process. Preliminary tests have shown that lactotransferrin nanoparticle had effectively intestinal transportation as well as high drug-loading rate. Combining TCM and nanotechnology, we construct a novel nano-carrier and then evaluate its availability in improving oral bioavailability of silymarin. This study provides a new idea for orally-preparation of TCM. Therefore, new nano-carriers have great value of both research and application.

众多中药或其活性组分由于溶解性和渗透性差等原因导致口服生物利用度较低，制约了其临床药效的发挥。纳米载体已成为解决上述问题最有前景的技术之一，但常规纳米载体口服后主要经Peyer结上的M细胞或胞饮作用转运，吸收较为有限。申请者结合自身研究基础，提出"基于肠道受体吸收的水飞蓟素口服纳米载体研究"的设想：利用乳转铁蛋白消化道稳定性好、受体在肠道上皮细胞中表达丰富的特点，以低溶解度、低渗透性的水飞蓟素为模型药物，制备水飞蓟素乳转铁蛋白纳米粒，重点研究其微观结构、载药能力和释药特性、肠道吸收规律和机理以及体内过程等。前期研究表明，乳转铁蛋白纳米粒载药量较大、肠道转运效率较高。本研究将中药制剂和纳米技术前沿领域的研究成果相结合，构筑新型纳米载体给药系统，并对其在提高水飞蓟素口服生物利用度方面的适用性进行了探索性研究，为中药口服制剂的研究提供了新的研究思路，具有较高的研究价值和应用前景。

本项目研究旨在利用乳转铁蛋白在消化道中稳定性好，受体在肠道上皮细胞中表达丰富的优势，以低溶解度、低渗透性的水飞蓟素为模型药物，采用乳化-均质法制备水飞蓟素乳转铁蛋白纳米粒（SL-NPs），评价其在提高水飞蓟素口服生物利用度方面的适用性。本研究明确了SL-NPs的制备方法及载药特性，并重点考察其微观结构、载药能力和释药特性、肠吸收规律以及体内过程等。研究结果显示，所制SL-NPs粒径大小约为250nm；zeta电位为+20.0mv左右；载药量和包封率分别为（9.04±0.7）%和（92.3±7.2）%，且体内促吸收效果显著；大鼠体内生物利用度研究结果显示，SL-NPs制剂可显著改善普通原料药的生物利用度，其Cmax和AUC可提高约2.5倍左右，与市售磷脂复合物制剂相比生物利用度有所提高，达到试验预期目的。在此研究基础上，尝试采用磷脂/吐温80体系制备普通水飞蓟素纳米乳，通过静电作用在其表面吸附乳转铁蛋白，从而得到乳转铁蛋白修饰的水飞蓟素纳米乳（LF-SM-NE），研究结果显示，当乳转铁蛋白浓度为0.15mg/mL，温孵时间为4 h时，乳转铁蛋白在水飞蓟素纳米乳表面的吸附趋于饱和，LF-SM-NE外观圆整呈类球状，平均粒径（257±5.9）nm，Zeta电位（-33.1±1.5）mv，包封率为（96.9±1.9）％，载药量为（3.90±0.12）％；与普通水飞蓟素纳米乳相比，LF-SM-NE在大鼠体内的药物浓度显著增高，Cmax和AUC均提高约2倍左右。借鉴前期研究方法，本项目选取齐墩果酸为模型药物，进一步探索性开展乳转铁蛋白纳米粒制剂在提高低溶解度、低渗透性中药口服生物利用度方面的适用性研究，尝试解决中药难吸收药效组分口服生物利用度低的共性问题。研究结果显示，齐墩果酸乳转铁蛋白纳米粒制剂相对于普通原料药而言，其最大血药浓度Cmax增高了约10倍，而AUC提高了约3.5倍左右。该制剂具有制备工艺简单，载药量高且吸收转运效率高等显著特点。由此可见，乳转铁蛋白纳米粒制剂对于提高低溶解度、低渗透性中药口服生物利用度方面具有一定的适用性，具有较高的研究价值和应用前景。