下丘脑-垂体-肾上腺素轴基因常见变异与稀有突变和环境因素及其交互在青少年攻击行为的作用机制

Aggression is a public health problem that seriously endangers society. It causes about 1.5 million deaths worldwide every year, especially among adolescents. Accumulating evidence indicate that adolescent aggression is influenced by the interaction of genetic and environmental factors. At present, most studies have explored the association between the genetic polymorphisms of 5-hydroxytryptamine pathway and dopamine pathway and aggressive behavior. Animal studies have shown that the function of the hypothalamic-pituitary-adrenalin axis (HPA axis) is strongly associated with aggression. However, current studies on the association between HPA axis gene variation and aggressive behavior are scarce, and the research conclusions have not been unified. In order to further confirmed that the HPA axis gene common variants and rare mutations associated with adolescent aggression, Buss-Warren aggression questionnaire were used for screening high adolescent aggression, a structured questionnaire was used to assess the environmental factors, and the high-throughput sequencing technologies were adopted to find genetic variations. Our aim is to explore the HPA axis common and rare genetic mutation and its interaction with environmental factors on adolescent aggression. The research results may help to provide valuable scientific guidance for the prevention of adolescent aggression.

攻击暴力行为是一种严重危害社会的公共卫生问题，全世界每年造成约150万人的死亡，且青少年尤为高发。越来越多的证据表明青少年攻击行为受遗传与环境因素的交互作用影响。目前，绝大多数研究探讨5-羟色胺通路、多巴胺通路基因多态性与攻击行为的关联。动物实验研究证据表明下丘脑-垂体-肾上腺素轴（HPA轴）的功能与攻击行为有很强的关联。然而，当前关于HPA轴基因变异与攻击行为的关联研究较为匮乏，且研究结论尚未统一。为了进一步证实HPA轴基因常见变异与稀有突变与青少年攻击行为的关联，本课题拟通过Buss-Warren攻击问卷筛选出高攻击青少年个体，问卷调查的形式评估环境因素，并采用高通量测序技术发现基因变异，探索HPA轴基因常见与稀有变异及其与环境因素的交互作用对青少年攻击行为的影响，为预防青少年攻击行为提供有价值的科学指导。

目的：筛选出HPA轴上与攻击行为有统计学关联的SNP位点；探讨各基因位点之间对攻击行为的交互作用并进一步分析个体携带多个危险基因型对攻击行为的累积效应。并探讨基因多态性与儿童忽视与虐待对青少年攻击行为的交互作用。.结果：1.单个SNP位点与攻击行为的关联分析结果显示：携带CRHBPrs32897CC基因型的个体与携带CRHBPrs32897CT/TT基因型的个体相比更不易发生攻击行为（OR：0.47，95%CI：0.25-0.86）。携带CRHBPrs10062367AG/GG基因型的个体与携带CRHBPrs10062367AA基因型的个体相比发生攻击行为风险更高（OR：2.15，95%CI：1.00-4.61）。个体携带BDNFrs7940188GG和BDNFrs1519480TT基因型均是攻击行为的保护因素（OR：0.70，95%CI：0.53-0.91；OR：0.73，95%CI：0.57-0.95）。携带CREB1rs4675690CT/TT基因型的个体发生攻击行为的风险是携带CREB1rs4675690CC基因型的个体的1.61倍(OR:1.61, 95%CI:1.12-2.30)。.2. 危险基因型的累积效应分析结果显示：随着个体携带危险基因型个数的增加，攻击行为发生的风险逐渐增加。以携带≤2个危险基因型的个体为参照，携带5个危险基因型的个体攻击行为的发生风险增高1.92倍（OR：2.92，95%CI：1.63-5.23）；携带6个危险基因型的个体攻击行为的发生风险增高2.33倍（OR：3.33，95%CI：1.75-6.34）。.3. CREB1rs4675690位点多态性与儿童性虐待对攻击行为的影响存在相加交互作用携带rs4675690CT/TT基因型且遭受性虐待的个体比携带rs4675690CC基因型且未遭受性虐待的个体发生攻击行为风险高9.83倍（OR：10.83; 95%CI：6.01-19.49）。.4.CREB1rs4675690位点多态性与儿童情感忽视对攻击行为的影响存在相加交互作用。携带rs4675690CT/TT基因型且遭受情感忽视的个体比携带rs4675690CC基因型且未遭受情感忽视的个体发生攻击行为风险高3.98倍（OR：4.98；95%CI：3.01-8.24）。.