中枢辣椒素受体TRPV1在癫痫发生中的作用机制

辣椒素受体TRPV1在外周神经系统介导疼痛的功能被广泛研究。此外，TRPV1受体在中枢广泛分布，而中枢TRPV1受体的生理和病理功能却知之甚少。最新国际研究表明TRPV1受体参与调节中枢神经系统兴奋性和抑制性，可能在癫痫发生过程中起重要作用。我们预实验的结果表明TRPV1受体的激动剂增加癫痫易感性，拮抗剂降低癫痫易感性。另一方面，内源性大麻素AEA能同时激活大麻素CB1受体和TRPV1受体，AEA和CB1受体在癫痫发生过程中对神经系统过度兴奋起保护作用，而AEA激活的TRPV1受体的生理和病理功能却不清楚。本研究通过TRPV1受体在癫痫发生过程中的作用机制研究，试图阐明两个关键科学问题：①TRPV1受体在神经系统兴奋性和抑制性调节中扮演的角色；②TRPV1受体和CB1受体作为内源性大麻素AEA受体的功能和相互作用。这项工作将为癫痫发生机制和抗癫痫药物的研究提供新靶点。

辣椒素受体TRPV1 在外周神经系统介导疼痛的功能被广泛研究。此外，TRPV1 受体在中枢广泛分布，而中枢TRPV1 受体的生理和病理功能却知之甚少。TRPV1 受体参与调节中枢神经系统兴奋性和抑制性，可能在癫痫发生过程中起重要作用。我们用行为药理学和基因操作方法系统地研究了辣椒素受体或海马辣椒素受体功能在癫痫发作中的作用。高剂量的TRPV1受体激动剂Capsaicin（CAP, 40 mg/kg,i.p.）能直接诱导癫痫发作。低剂量（5 mg/kg）和中剂量（10 mg/kg）的CAP在PTZ最小惊厥阈发作模型中显著增加第1次发作的延迟时间，但显著增加癫痫的发作等级和癫痫发作导致的死亡。TRPV1受体的拮抗剂Capsazepin（CPZ）在PTZ最小惊厥阈发作模型中显著降低第1次发作的延迟时间和癫痫的发作等级。我们进一步建立了TRPV1全身敲除小鼠和TRPV1海马过表达小鼠研究TRPV1受体在癫痫发作中的作用。TRPV1敲除小鼠和TRPV1海马过表达小鼠都表现出癫痫发作敏感性的降低。TRPV1海马过表达小鼠表现出的癫痫发作敏感性降低与系统腹腔给药腹腔系统给予TRPV1激动剂CAP增强癫痫的发作的结果不一致。因此，我们进一步通过海马内注射TRPV1激动剂或抑制剂验证海马TRPV1受体在癫痫发作中的功能。海马内注射TRPV1激动剂CAP或TRPV1拮抗剂CPZ均剂量依赖性的降低PTZ诱导癫痫的易感性。与正常小鼠相比，PTZ诱发癫痫后实时定量PCR检测表明海马TRPV1表达量明显增加。我们系统地在癫痫动物模型上研究了TRPV1受体激动剂和拮抗剂对癫痫易感性的作用。在此基础上，进一步阐述了海马TRPV1受体功能的改变对癫痫易感性的影响。研究结果提示TRPV1受体拮抗剂是治疗癫痫的潜在新靶点，为TRPV1受体在中枢系统中的功能提供了新证据。此外，利用已建立的行为药理学和TRPV1转基因小鼠我们发现辣椒素受体TRPV1参与成瘾记忆的提取及消退；TRPV1受体敲除小鼠恐惧记忆的泛化损伤；辣椒素受体TRPV1受体参与烟酸引起的皮肤潮红。