香豆素-青蒿素杂合分子设计及其抗肿瘤作用研究

As carbonic anhydrase IX (CA IX) plays an important role in tumor physiology process, it quickly became the new target of anti-tumor agents. It has very important significance for the treatment of tumor, to research and development of efficient CA IX inhibitors that suppressing tumor growth and metastasis by reversing acidification of CA IX and changing of survival microenvironment of tumor cells..The subject will design a series of novel inhibitors of CA IX by using molecular hybrid strategies. The novel hybrid molecules will be obtained by combination the classic CA IX inhibitor coumarin and antitumor structure artemisinin together through various linkers. We hope that the hybrid molecules will achieve specific selection for CA IX through the non membrane permeability , targetorientation or synergistic reaction mechanism, thereby reduce the toxic side effects caused by acting with other isozymes. To explore the SARs of the target molecules through the experimental study on selectivity and activity for CA IX, anti-tumor activities and enzyme stability combining with the related computer simulation and theory calculation. To find the reasonable structural types and connection modes of linkers. To seek the antitumor mechanism of this kind of compounds. To provide the research foundation for discovering the lead compounds with novel antitumor mechanisms and structures.

碳酸酐酶IX（CA IX）因在肿瘤生理过程中扮演重要角色而成为一个抗肿瘤药物的全新靶点。研发高效的CA IX抑制剂，通过逆转CA IX的酸化作用、改变肿瘤细胞的生存微环境从而抑制肿瘤的生长和转移，对肿瘤的治疗具有重要意义。.本课题采用“分子杂合”策略设计新型CA IX抑制剂。将经典的CA IX抑制剂香豆素通过各种连接臂（片段）与同样具有确切抗肿瘤活性的青蒿素拼合起来，形成新的“杂合分子”， 期望通过杂合分子所具有的 “非膜渗透性”、“靶向性”、或“协同作用”达到对CA IX特异性选择，从而减少因作用于其它同工酶而带来的毒副作用。通过目标分子对CA IX的选择性、膜渗透性及抗肿瘤活性实验并结合相关计算机模拟、理论计算等内容探索其构效关系，寻求合理的连接臂的结构类型和连接方式，探求此类化合物的作用机制，为进一步发掘具有独特抗肿瘤作用机制和结构新颖性的抗肿瘤先导化合物提供研究基础。

碳酸酐酶IX（CA IX）因在肿瘤生理过程中扮演重要角色而成为一个抗肿瘤药物的全新靶点。研发高效的CA IX抑制剂，通过逆转CA IX的酸化作用、改变肿瘤细胞的生存微环 境从而抑制肿瘤的生长和转移，对肿瘤的治疗具有重要意义。 . 本课题采用“分子杂合”策略设计新型CA 抑制剂。将经典的CA IX抑制剂香豆素通 过各种连接臂（片段）与同样具有确切抗肿瘤活性的青蒿素拼合起来，形成新的“杂合分 子”。本项目共设计并合成了四个系列共计420余个未见文献报道的高效和高选择性的CA IX抑制剂，构建了具有结构多样性化合物库，为筛选抗肿瘤活性先导化合物提供物质基础；结合活性筛选结果，阐明了活性化合物的构效关系，从中发现了A-03等可进行临床前研究的先导化合物。. 针对部分化合物对CA II的抑制活性较好结果，利用计算机辅助药物设计分析CA II结构，设计出糖基-磺胺杂合分子的CA II抑制剂，并进行了体外酶活性、家兔体内降眼压活性研究以及水溶性、pH值等成药性研究，获得了39a等多个具备临床前研究的候选化合物。 .各类目标化合物的合成中优化了相关化合物的制备工艺，发现和发展了一些简便快捷、经济环保的制备方法，丰富和拓展了化合物制备方法，在该类型的化合物制备中值得广泛推广和利用。. 借助本项目前期研究成果和研究思路，开展相关内容的拓展性研究工作，并取得了重要成果，主要内容涉及“杂合分子设计”原理在抗真菌、抗肿瘤等新结构类型化合物发现、结构优化及活性研究。. 本课题相关研究内容已发表SCI论文9篇，在国内学术会议上发表论文4篇，申请中国专利3项，其中1项获得授权。项目研究内容培养博士研究生3人、硕士 研究生2人.