H/ACA Box orphan snoRNA SNORA73 特异性调控髓性细胞分化 的分子机制

Acute Promyelocytic Leukemia is characterized by a specific t (15;17) chromosomal translocation, resulting in the fusion of the promyelocytic gene (PML) and the retinoic acid receptor alpha gene (RARA) into the oncoprotein PML-RARA, which represses promyelocytic to granulocytic differentiation. We previously found a box H/ACA orphan snoRNA, named as SNORA73 that interacted with PML-RARA. Further studies found that the snoRNA regulated the expression of oncoprotein PML-RARA and myeloid cell differentiation, suggesting that the ophan snoRNA may play an important role in myeloid leukemia. Based on these previous findings, the project proposed following studies: (1) the function of orphan snoRNA SNORA73 in myeloid leukemia; (2) the identification and validation of SNORA73 binding nonclassical ribonucleoproteins ; (3) regulatory mechanisms of the binding nonclassical proteins of SNORA73 in regulating myeloid cell differentiation. By revealing the function of orphan snoRNA SNORA73, the project would propose a new idea that orphan snoRNAs may be potential as a therapeutic target for leukemia.

急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞性白血病染色体易位的一类，由PML body组分PML与RARA 蛋白形成易位，产生原癌融合蛋白PML-RARA，导致分化受阻，引起细胞恶性增殖。我们前期研究APL相关的非编码RNA,发现与PML-RARA结合的非编码RNA分子中，丰度较高的是一个含有box H/ACA的orphan snoRNA SNORA73；初步细胞功能研究发现，该 snoRNA与PML-RARA 融合蛋白表达及髓性细胞分化有关，提示该snoRNA很可能在髓细胞性白血病中扮演重要角色。本项目在此基础上开展以下研究：（1）SNORA73在髓细胞性白血病中的功能；(2）SNORA73结合的非经典核糖核蛋白鉴定与功能；（3）SNORA73结合的非经典互作核糖核蛋白调控髓系细胞分化的机制；本项目的完成，不仅揭示orphan snoRNA新的功能，还可为白血病治疗提供新治疗靶标。

急性髓系细胞白血病是染色体易位导致的一类恶性疾病，是白血病中的高危病种，存活率低,寻找早期诊断与新的治疗方法对提高其存活率具有重要的意义。我们前期研究急性髓系细胞白血病相关的非编码RNA,发现一类与染色质结合的snoRNA，丰度较高的是一个含有box H/ACA的orphan snoRNA SNORA73；初步细胞功能研究发现，染色质结合的snoRNA与DNA损伤修复及髓性细胞分化相关，提示该类型snoRNA很可能在髓细胞性白血病中扮演重要角色。本项目在此基础上开展研究并得到了重要结果：（1）获得调控髓系细胞分化的染色质相关的snoRNA图谱；（2）阐明了SNORA73在AML中低表达并抑制DNA损伤修复及恶性髓系细胞分化功能；（3）解析SNORA73结合PARP1的互作结构域及其结合的非经典互作核糖核蛋白调控髓系细胞分化的机制；（4）解析LNC-SNO49AB通过促进RNA编辑酶ADAR1二聚化从而调控白血病进程。本项目的完成，不仅揭示orphan snoRNA新的功能，还可为白血病治疗提供新治疗靶标。本项目相关研究成果发表论文12篇，获得发明专利2项，对照项目合同书，本项目研究目标已达到，很好完成项目计划内容。