MicroRNA-155对类风湿关节炎滑膜成纤维样细胞的功能调控及机制研究

类风湿关节炎(RA)是临床主要致残性疾病，其发病机制不清，缺乏有效的治疗手段。滑膜成纤维样细胞（FLS）在RA炎症发展、骨质破坏等方面均起着重要作用，抑制其功能可能阻断RA的病理进程。微小RNA-155(miR-155)在免疫调节中起着重要作用，但其在RA中的意义还有待深入研究。有研究报道RA-FLS高表达miR-155，我们假设miR-155参与了RA-FLS的功能调控。我们的预实验表明miR-155与RA-FLS分泌MMP-3、增殖侵袭等功能相关，证实了试验设想。据此，本课题将进一步明确miR-155对RA-FLS分泌细胞因子、增殖侵袭、凋亡水平等功能的影响，并通过差异mRNA表达及生物信息学方法，联合信号通路研究，对miR-155在RA-FLS中的调控作用及机制进行创新性探索。本课题不仅为miRNA在RA发病中的意义提供实验依据，而且为从起始环节特异性治疗RA提供新的思路。

我们按计划探讨了微小RNA-155（miR-155）对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者滑膜成纤维样细胞（Fibroblast-Like Synoviocytes，FLS）的功能影响及相关机制。我们发现miR-155能够抑制RA-FLS分泌MMP-3，对 MMP-9、TGF-β分泌无明显影响；同时miR-155能抑制RA-FLS的增殖和侵袭能力，对其凋亡无明显影响；进一步的机制研究发现，IKBKE是miR-155在RA-FLS中的作用靶标之一，接下来将联合微阵列芯片技术及生物信息学分析发现更多的作用靶标。同时我们探讨了MiR-155在RA患者外周血单个核细胞（PBMC）中的表达水平和临床意义。我们发现RA患者PBMC中miR-155的表达上调，并且与血浆CRP水平正相关；TNF-α, IFN-γ 和 LPS均能诱导miR-155的高表达，可能参与了RA发病过程的调节。另一方面，我们对miRNAs相关的表观遗传学调控进行了初步探讨。我们发现，miR-124a在RA患者滑膜组织中表达下调与其基因启动子区域甲基化相关，提示表观遗传学调控可能在RA发生机制中起作用。目前已发表 SCI论文两篇，累计IF6.128，一篇论文已被《中华风湿病学杂志》录用。