三株渤海来源曲霉中prenylxanthones类化合物的结构多样性及其抗弧菌活性

Vibriosis is one of the bacterial diseases which presented the broad-spectrum resistance to antibiotics drugs and caused serious damage the production of mariculture. Seeking effective anti-vibrio drugs for controlling vibriosis from the fungi collected from Bohai Sea is becoming one of the feasible approachs. In our previous work, three Aspergillus spp. fungi from Bohai Sea were proved to have the ability of producting prenylxanthones with significant anti-vibrio activity. Based on previous work, this project is proposed exploring new prenylxanthones from three Aspergillus spp. fungi by chemical epigenetic modification strategies, using a concerted application of more than one chiroptical methods (ECD, VCD, and ORD) to determine the absolute configurations of prenylxanthones, evaluating their anti-vibrio activity. The results of this research will provide fundamental supports for discovering potential anti-vibrio leading compounds from the marine source.

弧菌属细菌是海水养殖业中危害性最大的病原菌之一，并逐渐对抗生素药物呈现广谱耐药性，研发新型、高效的抗弧菌药物为海水养殖业所急需。从与弧菌共生互存、相互制约的渤海生态系统中的真菌资源中筛选抗弧菌药物先导化合物是解决弧菌病害的可行途径之一。在前期工作中，我们筛选到三株渤海来源曲霉Aspergillus spp.，均检测到能稳定产生具有显著抗弧菌活性的prenylxanthones类系列化合物。本项目拟在前期工作基础上，采用化学表观遗传等策略，从三株曲霉中发掘新的系列prenylxanthones类化合物，重点运用多种手性光谱(ECD、VCD和ORD等)相结合的技术来解决该类化合物难以确定的绝对构型问题，从抗弧菌和弧菌生物膜抑制活性两个角度来评价化合物的生物活性，并初步探讨其抗弧菌作用机制，为新型抗弧菌药物先导化合物的发现及海水养殖病害防治提供物质基础。

弧菌属细菌是海水养殖业中危害性最大的病原菌之一，并逐渐对抗生素药物呈现广谱耐药性，研发新型、高效的抗弧菌药物为海水养殖业所急需。从与弧菌共生互存、相互制约的渤海生态系统中的真菌资源中筛选抗弧菌药物先导化合物是解决弧菌病害的可行途径之一。.我们从三株渤海来源的曲霉Aspergillus sp., Aspergillus oryzae和Aspergillus nomius为研究对象，运用OSMAC策略和化学表观遗传修饰方法改变真菌的代谢途径，分离得到具有显著抗弧菌活性的prenylxanthones类系列化合物。已从目标菌株中分离鉴定21个结构多样性的prenylxanthones类化合物（包括11个新化合物），其中7个prenylxanthones类化合物表现出显著的抗弧菌活性，有进一步的研究开发价值，为新型抗弧菌药物先导化合物的发现及海水养殖病害防治提供了一定的物质基础。还同时分离获得15个生物碱类和萜类化合物（包括8个新化合物）。共36个化合物。其中新化合物的立体化学研究中，我们重点运用量子化学计算，如B3LYP/6-311+G(d)等，得到了这些复杂结构手性化合物的电子圆二色谱(ECD)、震动圆二色谱(VCD)和/或者旋光色散(ORD)等手性光谱，并将这些计算结果与实验值进行比较，从而解决该类化合物难以确定的绝对构型问题。与此同时，利用量子计算手段，对部分手性化合物的生成机理进行了详细的理论分析研究，解决了这类化合物的合成机理等。结构修饰合成32个相关的衍生物。.由于疫情影响，仅筛选了其中约三分之一的化合物的抗均活性，剩下约20个衍生物的抗菌活性将在2023年6月份左右完成，在此基础上得到的论文或者专利，亦将标注本项目资助。在此基础上发现具有显著抗弧菌活性的化合物7个，以及后期发现的衍生物的抗菌活性等，将进一步开展其深入研究，为此类化合物的深入应用打下坚实的基础。.在本项目经费在资助下，获得了大量的有价值的化合物的信息。在此基础上，共发表论文21篇，其中SCI论文20篇，在本学科国际主流SCI期刊及高影响因子论文10篇以上。已经获得国家发明专利6项，并申请一项国际PCT专利。通过该项目的实施，培养毕业硕士研究生10名。.完成了原定研究计划（详见总结报告）。