甲状腺激素通过上调Fetuin A促进胰岛素抵抗的作用及机制研究

Thyroid hormone is one of the major hormones regulating metabolism, whose function is mediated by its receptors(TR). Insulin resistance is a common phenomenon in patients with disregulated thyroid hormones, of which the molecular basis is still unclear. Recently, our group has discovered that thyroid hormone could directly stimulate hepatocytes to synthesize and secrete Fetuin A, a glycosylated protein previously confirmed to bind insulin receptor and induce insulin resistance. We speculate that Fetuin A might be a mediator of thyroid hormone-induced insulin resistance. Our preliminary data have suggested that the transcription of Fetuin A is stimulated by thyroid hormone mainly via TRβ. Furthermore, the serum Fetuin A is positively correlated with thyroid hormone level. Next, we will try to identify the thyroid hormone response element(TRE) located on the promoter of Fetuin A and delineate to what extent Fetuin A is involved in mediating thyroid hormone-induced insulin resistance. We believe these findings could contribute to the quest for new strategies dealing with insulin resistance.

甲状腺激素是参与人体代谢调控的重要激素之一，主要通过与受体结合发挥作用。临床上甲状腺激素水平异常导致的胰岛素抵抗十分常见，而甲状腺激素促进胰岛素抵抗的分子机制目前仍未完全阐明。本课题组发现，甲状腺激素可以直接作用于肝细胞，刺激Fetuin A的合成和分泌。既往研究证实，Fetuin A可直接与胰岛素受体结合并引起胰岛素抵抗。因此，我们推测 Fetuin A可能在甲状腺激素诱发的胰岛素抵抗中发挥重要作用。本课题组发现：甲状腺激素主要通过TRβ受体发挥对Fetuin A编码基因的转录调控作用；人体内的血清甲状腺激素与Fetuin A水平呈正相关。后续研究中，我们将充分利用分子生物学手段及转基因模式动物，探讨甲状腺激素调控Fetuin A表达的分子机制，并研究fetuin A在甲状腺激素导致的胰岛素抵抗中所扮演的角色，为寻找改善胰岛素抵抗的治疗策略提供思路。

甲状腺激素是参与人体能量代谢调控的主要激素之一，对体内各个组织器官有着广泛的影响。甲状腺激素不但可以通过与受体结合直接调控靶器官代谢，还可以影响靶器官中特定分泌蛋白和microRNA的表达，形成复杂的调控网络。本研究关注了甲状腺激素与肝脏Fetuin A，以及胰岛素抵抗的关系。我们发现甲状腺激素可通过结合TRβ刺激肝细胞表达和分泌Fetuin A，甲亢小鼠和甲亢患者的血清Fetuin A水平均明显升高，与游离甲状腺激素水平呈正相关，并与胰岛素抵抗直接相关。反之，在甲减的小鼠和患者，Fetuin A水平则显著降低。肝脏过表达Fetuin A能够模拟甲亢患者的胰岛素抵抗状态。反之，敲低Fetuin A则显著改善甲状腺激素诱发的胰岛素抵抗。在此基础上，我们还进一步研究了Fetuin A的降解调控机制及其在糖代谢异常中的作用。发现肥胖小鼠和患者的肝脏中Fetuin A水平的升高主要是由于蛋白降解变慢所致。肝脏中的Fetuin A主要通过FBXW7介导的泛素化途径降解，而在肥胖小鼠和患者的肝脏中FBXW7蛋白明显降低，导致Fetuin A水平升高及糖代谢异常。我们在肥胖小鼠模型中证实，纠正肝脏中的FBXW7蛋白表达不足则能够降低Fetuin A水平并改善糖代谢和胰岛素抵抗。我们还在人群队列中发现了一个FBXW7的罕见突变，该突变导致FBXW7功能缺陷，影响了Fetuin A蛋白的泛素化降解，突变携带者表现为血清Fetuin A水平升高、血糖升高及胰岛素抵抗。本研究还发现了另外两个受甲状腺激素调控、并对代谢有重要影响的分泌蛋白，分别为GDF15和NRG4。初步研究发现甲亢小鼠和甲亢患者的血清GDF15水平明显升高，与甲状腺激素刺激棕色脂肪表达和分泌GDF15有关。针对NRG4的研究目前仍在进行之中。此外，本研究还发现甲状腺激素可以刺激miR-378在骨骼肌和肝脏中的表达。在骨骼肌中，miR-378可通过靶向PDK1促进骨骼肌自噬，并同时靶向Caspase 9抑制骨骼肌细胞凋亡。在肝脏中，甲状腺激素可通过调控miR-378，对胆汁酸代谢的经典途径和旁路途径发挥影响，目前相关研究仍在继续进行中。