黑色素纳米颗粒用于肿瘤多模态显像及热治疗/核素靶向治疗的探索研究

Malignancy has been becoming a major disease threatening human health and social development. It has a poor prognosis due to its rapid infiltrating growth and high ability of migration. Theranostic has become research trend for more effective diagnosis and treatment of malignancy. Research shows that it’s easy to build melanin nanoparticles (MNPs) with low toxicity and good biocompatibility..The aim of this study is to establish 3PRGD2-PEG-MNPs, which will be used as a naturally theranostic agents for multimodality imaging and therapeutic applications of malignancy. The 3PRGD2-PEG-MNPs tumor-targeting could be attributed to the enhanced permeability and retention (EPR) effect and the specific binding of 3PRGD2 and αvβ3 integrin. 3PRGD2-PEG-MNPs can not only offer its native optical properties for photoacoustic imaging (PAI), and actively chelate to metal ions (Fe3+) for MRI imaging, but also specific binding with 131I-labeled benzamide for SPECT imaging. In addition, β-ray released form radionuclide 131I can be used for radionuclide targeted therapy of malignancy and near infrared light energy that is absorbed by melanin, can be converted to thermal energy for thermotherapy. 3PRGD2-PEG-MNPs will provide new insights into the diagnosis, treatment and evaluation of therapeutic effect of malignancy, and have a fine clinical transformation prospect.

恶性肿瘤已经成为严重威胁居民健康的最主要疾病之一，因其具有侵袭性行为和迁移能力，常预后不良成为治疗难点。为了更有效的诊治肿瘤，诊疗一体化成为研究趋势。研究表明以黑色素为基础的纳米颗粒作为多功能诊断治疗剂，构建过程简单、毒性低、生物相容性好且体内稳定性好。.本研究拟构建新型黑色素纳米颗粒3PRGD2-PEG-MNPs，通过3PRGD2与肿瘤表面整合素αvβ3特异性结合和实体瘤的EPR效应将3PRGD2-PEG-MNPs转运至肿瘤处，利用黑色素的光敏特性、螯合金属离子及选择性与131I-标记苯甲酰胺类似物（131I-5-FPN）特异性结合的特征可实现PAI/MRI/SPECT多模态显像；同时通过131I衰变释放β射线可实现核素靶向治疗，亦可通过黑色素的光热转化实现热治疗；最终达到诊疗一体化的目的，为肿瘤的诊断、治疗及疗效评估提供新的思路，以期在未来具有良好的临床转化应用前景。

恶性肿瘤已经成为严重威胁居民健康的最主要疾病之一，因其具有侵袭性行为和迁移能力，常预后不良成为治疗难点。为了更有效的诊治肿瘤，诊疗一体化成为研究趋势。本研究中成功合成了放射性核素探针131I-标记苯甲酰胺类似物（131I-5-IPN），其标记率为50%~60%（n = 5），体外细胞实验表明131F-5-1PN与B16F10肿瘤细胞中黑色素特异性结合能力强。SPECT/CT静态显像和生物分布结果显示131I-5-1PN与B16F10肿瘤细胞结合、并在尾静脉注射131I-5-1PN 24h后能获得较好的肿瘤/背景比值，并且131I-5-1PN探针能及时探测到B16F10肺转移模型内微小转移病灶。进一步实验显示B16F10皮下荷瘤鼠和B16F10肺转移模型鼠通过131I-5-1PN放射性核素靶向治疗均取得显著的抗肿瘤效应，在治疗过程中肝脏的最高吸收剂量为0.21mSv/MBq，但此剂量并不会对肝脏或者肾脏造成明显的副反应。131I-5-IPN核素靶向治疗与肿瘤组织增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki67的表达降低有关，和细胞周期阻滞在G2/M期有关。.研究表明以黑色素为基础的纳米颗粒作为多功能诊断治疗剂，构建过程简单、毒性低、生物相容性好且体内稳定性好。本研究成功构建新型黑色素纳米颗粒RGD-PEG-MNPs，通过RGD与肿瘤表面整合素αvβ3特异性结合和实体瘤的EPR效应将RGD-PEG-MNPs转运至肿瘤处，利用黑色素与131I-标记苯甲酰胺类似物（131I-5-FPN）特异性结合的特征实现SPECT/CT显像。SPECT/CT静态显像结果显示131I-5-1PN与不含黑色素的肿瘤细胞A549和MCF-7中的黑色素纳米颗粒特异性结合获得较好的肿瘤/背景比值。131I-5-1PN放射性核素靶向治疗同样对A549和MCF-7皮下荷瘤鼠和肺转移模型鼠有较好的抗肿瘤效应。RGD-PEG-MNPs由于其具有良好的生物相容性、生物降解性、固有的PA特性以及与金属离子的螯合性，与131I-5-1PN特异性结合等特性，RGD-PEG-MNPs有望为肿瘤的诊断、治疗及疗效评估提供新的思路，以期在未来具有良好的临床转化应用前景。