呼吸道合胞病毒激活C3a/C5a信号调控Th17细胞效应在肾脏免疫炎症损伤中的作用

Kidney disease is often induced or aggravated by respiratory tract infection and complement drives Th17 cells differentiation. Proceeding from this clinical phenomenon and immune viewpoint, we hypothesize that activation of C3a-C3aR/C5a-C5aR signaling mediated by respiratory syncytial virus(RSV) contributes to Th17 cells differentiation and then leads to renal inflammation and injury. In order to certify the view above, we intend to study the effect of C3a and C5a on the Th17 immune response in a mouse model of IgA nephropathy infected with RSV through C3aR/C5aR antagonists, and observe C3a/C5a directly act on different antigen presenting cells infected by RSV to modulate the Th17 response in vitro. The study will be to clarify the role of Th17 cells in renal inflammation and injury induced by RSV infection and the relationship between C3a/C5a signaling pathway and the above process, which provides a potential target for the treatment of renal immune inflammation.

本项目从呼吸道感染诱发和加重肾脏疾病的临床现象出发，以补体激活产物调控Th17细胞效应为切入点，在项目组前期工作基础上提出呼吸道合胞病毒（RSV）感染激活补体C3a-C3aR/C5a-C5aR信号促进Th17细胞增殖和分化可能是导致肾脏免疫炎症损伤的发病机制之一。为证实上述观点，本课题拟开展以下工作：（1）建立RSV感染IgA肾病小鼠模型，对其分别施以C3aR及C5aR抑制剂，明确C3a/C5a信号是否通过调控Th17细胞免疫效应参与RSV感染所致肾脏炎症损伤过程；（2）在此基础上，体外观察RSV感染状态下C3a/C5a作用于不同抗原递呈细胞对Th17效应的影响。本项目的完成将阐明Th17细胞分化在RSV感染相关性肾损伤发生过程的作用及C3a-C3aR/C5a-C5aR信号对上述过程的调控机制，为免疫炎症性肾损伤的治疗提供可能的作用靶点。

上呼吸道感染能够诱发或加重肾小球疾病，但具体机制尚不明晰。本项目通过建立呼吸道合胞病毒(RSV)感染IgA肾病小鼠模型，然后用补体受体抑制剂C3aRA及C5aRA分别对模型小鼠进行干预，结果发现：RSV能够在IgA肾病小鼠肾脏和肺脏沉积并加重其肾脏病变，提示RSV感染加重IgA肾病小鼠的肾脏病变可能系RSV激活肾脏局部炎症所致；而C3aRA和C5aRA均可部分逆转RSV感染所致的上述病变，提示RSV感染可能通过激活补体C3a-C3aR和C5a-C5aR信号放大Th17细胞效应从而参与IgA肾病小鼠肾脏病变发病过程。. 为进一步证实上述推论，采用抗原递呈细胞表面标志物抗体或抑制T细胞活化的抗原及C3a，C5a，C3aRA，C5aRA分别干预RSV感染的系膜细胞和CD4+T细胞（来源于IgA肾病患者外周血）共培养体系，结果发现：在RSV感染过程中，系膜细胞可能通过抗原递呈作用促进CD4+T细胞增殖及诱导CD4+T细胞向Th17细胞分化，此外，在上述过程中，补体C3a-C3aR或C5a-C5aR信号活化可进一步增强系膜细胞通过抗原递呈作用促进CD4+T细胞增殖及诱导CD4+T细胞向Th17细胞分化。. 相关内容已发表SCI收录论文2篇，部分内容分别在2015年美国肾脏病学术年会及2016年美国胸科年会进行了壁报交流，一篇文章已投稿immunology杂志，目前正在审稿中，其他数据正在整理成文中。本课题的完成，为寻找呼吸道病原体感染诱发加重肾小球疾病过程中的关键致病因子提供了新的思路。