早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）变异对小鼠骨骼和软骨发育的影响研究

骨性关节炎是临床常见的慢性关节退化性疾病。临床发现早幼粒细胞白血病锌指基因（promyelocytic leukemia zinc finger，PLZF）的变异引起的编码蛋白功能缺失可导致多发性先天发育异常/智力发育不全的发生, 患者出现多发性的骨骼发育畸形。前期研究发现，PLZF变异的小鼠在11周龄的时候关节软骨退化，关节结构破坏，呈现骨性关节炎的病理特性。提示PLZF对骨骼发育的调控最可能是通过影响软骨内成骨的骨骼生长过程和调节软骨细胞的分化来实现。本研究利用PLZF变异型小鼠模型，研究该基因对骨骼发育，关节软骨成熟和退化，软骨细胞分化和软骨基质分泌的影响；借助该动物模型探讨软骨细胞和软骨内成骨的信号调节通路，从而进一步原发性骨性关节炎的发病机理，探索针对病因的预防和治疗手段。

骨性关节炎和骨质疏松是临床常见的骨关节疾病，是影响人类健康的严重疾患。临床发现发现早幼粒细胞白血病锌指基因（promyelocytic leukemia zinc finger, PLZF）的变异引起的编码蛋白功能缺失可导致多发性先天发育异常/智力发育不全。前期研究发现，PLZF变异的小鼠在11周龄的时候关节软骨退化，关节结构破坏，呈骨性关节炎的病理特性。因此，我们利用该模型，研究PLZF对骨骼发育、关节软骨成熟、滑膜关节退化以及软骨下骨发育对骨性关节炎发展的影响。研究结果发现，PLZF对骨骼发育的调控是通过影响软骨内成骨的骨骼生长过程来实现，骨性关节炎的发生与软骨细胞分化及软骨基质降解延迟有关。同时，我们还发现PLZF变异性小鼠骨量减少，呈骨质疏松样改变，提示PLZF影响破骨细胞功能。PLZF作为在破骨细胞的V-ATPase的上游调控因子，可能通过参与V-ATPase的调控影响破骨细胞功能，从而造成小鼠骨质疏松。本课题研究结果，从一定程度上阐明了骨性关节炎和骨质疏松的遗传机理，增加了我们对该类疾病的影响，也为我们今后发展新的防治手段提供依据。