鼠麹草降尿酸体内药效物质基础与作用机制研究

Hyperuicemia is established as the major etiologic factor in gout. It is also associated with renal, metabolic, and cardiovascular morbidity. Gnaphalium affine belongs to the family of Compositae. The herb was firstly recorded in ancient Chinese materia medica works "Mingyi Bielu" and "Qianjinyi Fang", and officially list in Chinese Pharmacopoeia (1977 ed). It was described for the treatment of gout. In the previous study, effective fraction of G. affine was found to have not only the activity of increasing uric acid excretion (in vivo), but also the inhibitory effect of uric acid production (in vivo and in vitro). The hypouricemic effectiveness of G. affine is believed to derive from the concerted effects of multiple components, which access the target organs after metabolic and pharmacokinetic procedure. Thus, a strategy (method) of “multiple-component (prototypes and metabolites) and multiple-target organ (liver, kidney, and intestine)” based drug discovery will be employed to assess the hypouricemic principle of G. affine. The finding results from the strategy will be validated by the traditional pharmacological method to discuss the rationality of the strategy. The present study will be helpful for the action principle research of TCM, the preclinical and clinical pharmacokinetic study, and new drug research and development of G. affine.

高尿酸血症是引发痛风主要原因并与肾功能紊乱、代谢综合征和心血管疾病密切相关。鼠麴草为菊科植物,始载于《名医别录》、《千金翼方》，并收录于1977年版中国药典，用于治疗风湿痹痛。前期工作表明,鼠麴草有效部位同时具有促尿酸排泄（动物水平）和抑制尿酸生成（动物水平和分子水平）的作用。鼠麹草降尿酸活性可能是通过多成分经体内过程进入靶器官共同作用的结果。因此，本项目提出基于“多体内成分（原型成分和代谢产物），多靶器官（肝、肾、大肠）显效机制”的鼠麹草降尿酸药效物质基础研究方法，并将通过药效对比实验对该方法的研究结果进行验证，讨论其合理性。将对类似中药药效物质基础的研究具有部分借鉴意义，对以鼠麴草有效成分为基础的临床前及临床药动学研究提供参考，为新药研究与开发提供理论依据。

背景：鼠麹草降尿酸活性可能是通过多成分经体内过程进入靶器官共同作用的结果。本项目提出基于“多体内成分（原型成分和代谢产物），多靶器官（血清、肝、肾）显效机制”的鼠麹草降尿酸药效物质基础研究方法，并验证其可行性。主要研究内容包括：鼠麴草有效部位GAD体外化学研究（定性和定量）；GAD在靶器官（血清、肝、肾）内的药物化学研究；GAD的药效学研究；GAD多成分对比药代动力学研究；GAD药动学-药效学相互关系研究；GAD与苯溴马隆联用增效减毒作用研究。重要结果：GAD对慢性高尿酸血症肾病大鼠具有降尿酸和肾保护活性,GAD可以通过抑制肝脏中黄嘌呤氧化酶活性以及降低肾脏中尿酸盐转运体1水平，达到降尿酸效果。发现给药后大鼠血清、肝脏以及肾脏中主要成分为黄酮、查耳酮、咖啡酸以及咖啡酰奎宁酸成分。模型动物体内黄酮、查耳酮、咖啡酸以及咖啡酰奎宁酸的生物利用度与正常动物相比，显著提高。提示可能的体内药效成分。再通过尿酸水平的实时监测发现，黄酮、查耳酮、咖啡酸以及咖啡酰奎宁酸共同参与了给药后前0.75h的药效，代谢物咖啡酸继续参与了48h以上的持续药效。确定了体内药效成分及显效机制。最后为了证明“多体内成分，多靶器官显效机制”科学假说的可行性，对四个化合物进行了体内药效验证，证明其具有降尿酸活性，为GAD的体内药效物质基础。另一个重要发现是，GAD与BBR联合用药可以增强GAD及苯溴马隆的降尿酸药效。GAD-BBR联合使用可以降低苯溴马隆所导致的肝损伤。科学意义：“多体内成分，多靶器官显效机制”科学假说将为其它中药在体内的药效物质基础研究提供方法和理论借鉴；研究成果将为以GAD为基础开发的创新中药提供基础；同时，为鼠麴草的开发利用提供更有价值的帮助；GAD与BBR联用增效减毒作用结果将为GAD与BBR联合使用的药物相互作用机制研究提供依据，为基于GAD开发的创新中药增添临床优势，将为“老药”苯溴马隆“新用”提供可能。