促凝性的细胞膜微囊泡在深静脉血栓形成中的作用及HDL的保护机制研究

Venous Thromboembolism (VTE), a common disease, comprises deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). Smoking is an important risk factor for VTE, but the underlying mechanism is still not clear. HDL has antithrombotic properties, but its protective mechanism is to be studied. In recent years, the involvement of cellular microvesicles (MV) in the development of different diseases has drawn broad attention. Some MVs carry procoagulant phosphatidylserine (PS) and tissue factor (TF), and these procoagulant MVs have been shown to be involved in the vascular thrombus formation in vivo. We have recently reported that exposure of human monocytes to tobacco smoke extract (TSE) produces procoagulant PS-positive and TF-bearing MVs. In addition, our preliminary studies showed that pretreatment of monocytes with HDL inhibited TSE-induced TF expression in monocytes, and generation of the TF-bearing procoagulant MVs. As HDL may play a novel antithrombotic function by inhibiting the procoagulant MV generation, these lipoproteins may therefore potentially be protective against smoking-induced deep venous thrombosis. In the current study, we sought to 1) elucidate the effects of the bioactive components of HDL that suppress smoke-induced production of pro-coagulant MVs in vitro; 2) study the causal effects of deficient HDL on procoagulant MV generation in mice in vivo; and 3) investigate the causal effects of deficient HDL on deep venous thrombosis in mice in vivo. These studies will advance our understanding on the novel role of the procoagulant microvesicles in DVT and the protective mechanism of HDL in the context of tobacco smoke exposure. The investigation may also provide insights into the new therapeutic strategies in the future.

深静脉血栓形成(DVT)是常见病，与肺栓塞(PE)合称静脉血栓栓塞症（VTE）。吸烟是VTE的危险因素，但机理仍不清。HDL具有抗栓作用，但其保护机理也有待研究。近年来细胞微囊泡(MV)在疾病发生发展中的作用引人关注。部分MVs携带高促凝性的磷脂酰丝氨酸(PS)和组织因子(TF)，这些具有促凝功能的MVs与体內的血栓形成有关。我们报道单核细胞经暴露于烟草烟雾提取物(TSE)后产生有高促凝性的携带PS和TF的MVs。并发现单核细胞经过HDL预处理可显著抑制TSE诱导的细胞TF的表达,及携带TF的高促凝性MV的产生。因此HDL可能通过抑制高促凝性的MV的产生而发挥新的抗栓功能，从而可能对吸烟所致的DVT的形成起保护作用。本研究中我们将用体外及体内实验的手段来研究TSE对高促凝性MV的产生和深静脉血栓形成及HDL对其的保护机理。本课题处于处于几个学科的交叉领域，在国际上仍有待关注和研究。

近年来，细胞微囊泡（MV）在心血管疾病中的作用越来越受到关注。我们和其他人已经报道MV携带各种分子，这些分子可以影响心血管系统的病理生理学。在本国家自然科学基金项目的资助支持下，在过去几年中，我们研究了MV在各种心血管疾病中的作用，包括心脏病（心肌缺血/再灌注损伤），冠状动脉疾病（动脉粥样硬化），以及静脉血栓栓塞（VTE）和肺动脉高压（PH）。..1）针对MVs对心脏/心肌细胞的影响，我们研究了MVs对体外培养的心肌细胞凋亡的作用，并探讨了心肌缺血大鼠循环微泡对心肌缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡的保护作用。这些工作已经完成并发表。..2）对于MVs对动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）影响的研究，我们招募了不同程度CAD的患者，研究了循环CD47 positive -MVs的水平及其与CAD严重程度的关系，并确定了CD47 positive-MVs在动脉粥样硬化中对巨噬细胞吞噬能力受损的细胞机制。这些工作接近完成。..3）对于MV对PH的影响，我们研究了“内皮MVs相关的精胺部分通过钙敏感受体介导吸烟诱导的肺动脉高压”。这项工作最近被血管生物学研究的主要期刊ATVB所接受, 即将发表。..此外，我们还探讨了新型的中性粒细胞死亡机理研究，中性粒细胞胞外陷阱（NETs），因为NETs已被证明在心血管疾病和血栓性疾病中很重要。..总之，我们的研究表明，MV在各种心血管疾病中都很重要。我们的工作提高了我们对疾病病理生理学的理解，并可能提供对未来新治疗策略或诊断用途的见解。