皮质—纹状体神经通路CRF受体各亚型在应激诱发的可卡因复吸行为中的作用及其机制研究

皮质-纹状体通路是控制习惯性学习（habit learning）的形成及表达的关键结构，该通路所发生的神经适应性变化成为可卡因戒断后产生复吸现象的关键原因，但有关该通路调控可卡因复吸的机理方面的研究资料十分贫乏。本项目采用应激诱发可卡因复吸的大鼠模型，首先系统的探究了皮质－纹状体通路CRF受体各亚型在可卡因成瘾、戒断和复吸过程中的含量、分布和活性变化；然后探究了皮质－纹状体通路CRF受体各亚型对可卡因复吸的行为的影响及对该通路的LTP、LTD（学习记忆的分子基础）的影响；最后从皮质－纹状体通路的超微观结构、与成瘾和复吸相关蛋白的合成和神经递质释放三个角度，探究了该通路CRF受体各亚型调节可卡因复吸行为的作用机制。探究皮质－纹状体通路CRF受体的各亚型在复吸过程中的变化、作用及其调控机制，有助于为预防复吸和治疗戒毒的新药开发提供新的思路和理论依据

可卡因滥用是以强迫性觅药行为和持续性渴求状态为特征的慢性复发性精神疾病，对个人和社会带来了极大危害。高复吸率是困扰可卡因戒毒治疗的首要问题。随着接触可卡因的时程及剂量的加大，对药物的渴求发展成习惯性记忆行为，可以在戒断之后长期保留，成为戒断后产生复吸现象的关键原因。皮质－纹状体神经通路是控制习惯性学习的形成及表达的关键结构。越来越多的研究资料表明，促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin-Releasing Factor，CRF）相关肽及其受体在药物成瘾过程中发挥了重要的调控作用。本项目利用可卡因接触、消退和复燃的条件位置偏爱（conditioned place preference，CPP）大鼠模型，旨在观察皮质-纹状体神经通路CRF受体的表达变化、CRF受体对可卡因复吸行为的影响，以及探究CRF及其受体调控可卡因成瘾的分子机制。我们发现1）CRF II型受体（CRFR2）在可卡因诱发CPP过程中和CPP熄灭阶段的表达发生动态变化，并呈现不同脑区的差异性。2）阻断前额皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）或海马（hippocampus，HP）中CRFR2的活性可以部分减弱可卡因CPP复燃的行为，而阻断腹侧纹状体（dorsal striatum，DS）中CRFR2的活性对可卡因CPP复燃的行为没有影响。3）外源性CRF相关肽及其受体参与调控可卡因戒断对皮质-纹状体神经通路电生理的影响。4）可卡因诱发CPP阶段mPFC脑区的蛋白组学发生改变。这些结果提示皮质-纹状体通路中CRF相关肽及其受体在可卡因的成瘾和复吸行为中扮演者重要角色。本项目研究结果将有助于更好的揭示可卡因复吸行为的分子机制和调控网络，为预防复吸、治疗戒毒的新药开发提供了新的靶向思路及理论依据。