骨髓瘤中磷酸甘油酸激酶1（PGK1）功能的研究

We proposed this study to investigate the function of phosphoglycerate kinase 1 (PGK1) in multiple myeloma (MM). PGK1 was identified as a catalytic enzyme in glycolysis. Compared with other glycolytic enzymes, PGK1 was unique that its expression correlated with MM prognosis. In our preliminary study, we showed that PGK1 regulated MM glycolysis, energy metabolism, and MM drug resistance. We also found that PGK1 function was mediated not only by protein signaling molecules, but also by metabolic products. Literature search showed no publication of PGK1 function in MM. Therefore, we designed this project to study PGK1 function in MM. We expect to demonstrate PGK1-mediated MM glycolysis deregulation and drug resistance. We also plan to study PGK1 upstream regulation. We expect to demonstrate early events of MM glycolysis deregulation.

本项目拟研究磷酸甘油酸激酶1（Phosphoglycerate Kinase 1，PGK1）在多发性骨髓瘤中的功能。PGK1是细胞糖酵解途径中的一种催化酶。与其他糖酵解相关酶比较，PGK1的特殊性在于其表达水平与骨髓瘤预后存在相关性。我们的前期工作表明：骨髓瘤PGK1表达水平影响了骨髓瘤细胞糖酵解途径与细胞能量代谢过程，并可能通过调节细胞能量代谢而影响骨髓瘤耐药性。我们还发现，PGK1发挥生物学功能不仅是通过普通的蛋白信号分子传递信号，还可能通过某些代谢产物传递信号。经文献检索，我们未见关于骨髓瘤PGK1的研究报道发表。通过本项目，我们希望阐释PGK1介导的骨髓瘤异常糖代谢与骨髓瘤耐药的关系；我们还希望研究PGK1的上游事件，以阐释骨髓瘤异常糖代谢产生的机制。

本课题围绕多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）代谢调控开展工作，重点关注关键因子磷酸甘油酸激酶1（Phosphoglycerate Kinase 1, PGK1）的作用。PGK1是细胞糖酵解过程中的一个酶。我们发现MM中PGK1高表达，其表达水平与MM的预后呈负相关——PGK1水平越高，患者预后越差。通过本课题的研究，我们发现：MM细胞主要通过糖酵解途径（而非三羧酸循环，氧化磷酸化）供能。PGK1水平决定了MM细胞对糖酵解途径的依赖程度——PGK1水平越高，糖酵解供能占比越大。而糖酵解途径依赖程度越深，细胞在“严苛”环境下（缺氧，缺营养物，等等）生存能力越强；细胞可通过调动氨基酸代谢来代偿“严苛”环境下的不利代谢影响。在信号通路方面，PGK1和mTOR信号通路存在共同的变化趋势，其下游关联细胞铁死亡信号通路。小鼠MM模型试验也证实了MM细胞内PGK1水平与MM成瘤密切相关。后续项目收尾工作仍在进行中。本项目通过对MM胞内PGK1功能的研究，梳理了糖酵解因素在MM发生、发展和耐药中的作用。通过分析相关因子与预后的关系，我们认为PGK1是调控MM糖酵解的关键酶。PGK1水平，能够直接影响MM细胞利用糖酵解供能的依赖度；而能否高效利用糖酵解是MM细胞“抵御”外界不利因素的关键。根据我们的研究，靶向糖酵解信号通路，可能是提升MM治疗效果的一条可行措施。