Pellino1对心肌肥大的调控作用及其分子机制研究

病理性心肌肥大是导致心衰和猝死的主要危险因素。我们发现，TLR4/IL-1R介导的 MyD88依赖性信号通路，对心肌肥大具有重要的调控意义。最近，Pellino可能在该信号通路中发挥关键调控作用的观点引起了学者的关注。我们的预实验发现，肥大心肌组织中Pellino1的表达明显增高，而且Pellino1与IRAK1的结合、IRAK1活性等也显著增高；采用shRNA沉默IL-1诱导的Pellino1表达可以减轻心肌细胞肥大。本项目拟在此基础上，探究Pellino1调控心肌肥大的分子机制。包括：①从整体动物与体外细胞两个方面，研究Pellino1对MyD88依赖性信号转导的影响，阐释Pellino1在心肌肥大中的分子调控机制和整体功能作用；②探讨Pellino1指环结构域或FHA结构域在Pellino1调控心肌细胞肥大中所起的作用。此研究可为阐明心肌肥大的分子机制和探究心肌肥大的防治提供新思路。

病理性心肌肥大以心肌细胞肥大、凋亡、间质纤维化等有害心室重构和心脏功能障碍为特征，是导致心力衰竭的主要危险因素。我们前期的研究已发现TLRs/IL-1R介导的 MyD88依赖性信号通路在心室重构的发病机制中发挥重要作用,调控该信号通路的激活可能具有改善病理性心肌肥大的作用。最近发现，Pellino1蛋白在TLRs/IL-1R介导的细胞内信号转导及其下游NF-κB和MAPKs信号的激活中起着重要的调控作用，但是Pellino1是否在病理性心肌肥大的发生发展中发挥作用尚不清楚。本项目从整体动物与体外细胞两个方面，着重进行了以下研究：①在发现Pellino1表达与病理性心肌肥大具有相关性的基础上，通过心肌局部转染adv-shpellino1沉默Pellino1的表达，初步阐明Pellino1在压力负荷增加诱导的病理性心肌肥大的发生发展中具有重要调控作用，而且其机制与MyD88依赖性信号通路中关键信号分子TRAF6泛素化修饰，及其下游MAPKs信号和NF-κB的激活密切相关；②明确了Pellino1在机械过度牵张诱导心肌成纤维细胞增殖、分化中的调控作用，以及Pellino1对心梗后心室重构的影响及信号调控机制；③探讨了Pellino1指环结构域和FHA结构域在Pellino1调控心肌细胞肥大中所起的作用, 发现指环结构域和FHA结构域在其调控IL1-β诱导的心肌细胞肥大机制中均具有重要作用。本项目研究成果不仅有助于阐明病理性心肌肥大的发病机制，而且可为临床寻找能够改善心室重构、延缓心力衰竭恶化的有效生物学靶标及新药的开发提供线索。