胰岛α细胞在2型糖尿病GK大鼠发病过程中的动态变化与作用机制的研究

在2型糖尿病的发生进程中，除了外周胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤外，研究者还发现第三个因素也起着重要作用，那就是胰岛α细胞功能异常。目前还没有人系统地研究在2型糖尿病自然进程中，尤其是在血糖浓度从正常转为不正常的阶段，α细胞的数量和功能如何改变，及其对2型糖尿病发生的作用。本课题选择β细胞天然受损的2型糖尿病动物模型GK大鼠，研究在2型糖尿病发生的不同时期中，α细胞的动态变化，及对应的外周胰岛素抵抗和β细胞功能变化。为了更好理解α细胞在糖尿病自然进程中的作用，我们还将干预GK大鼠α细胞的胰高血糖素分泌异常，并研究在不同时期抑制其功能异常对糖尿病进程的影响。

该项目利用系统生物学的研究方法，通过分子生物学和计算系统生物学相结合，构建体内和体外组织内部和组织间的动态调节网络，重点研究GK大鼠自然病程中以及干扰GK大鼠自然病程后，α细胞数量和功能、β细胞数量和功能， 以及肝脏、脂肪和肌肉组织中胰岛素抵抗和胰岛素受体信号通路中蛋白表达的相关关系和影响，以期找到阻断糖尿病进程的关键分子和理解α细胞功能障碍在糖尿病进展中的作用。本研究已顺利完成研究内容，在该项目的支持下，共发表SCI文章7篇，另外有两篇重要的研究成果正在整理。重要的研究成果包括：1.我们发现GK大鼠脂肪组织中的周期蛋白Rev-erba是导致GK大鼠糖尿病进展关键的触发分子， 其Rev-erbα的表达水平与昼夜节律变化和GK大鼠糖尿病进展密切相关，当糖尿病病情好转后，周期蛋白Rev-erba的变化也能得到明显改善。目前该分子类似物正在进行临床前试验，以考察其作为临床药物治疗的可能性。2.我们发现SP1功能丧失是导致GK大鼠肝脏组织胰岛素信号通路和糖代谢通路中的关键调控分子功能异常的重要原因，导致SP1功能丧失的分子E2F1，BAHD1是否是潜在的导致人群糖尿病易感的基因值得进一步研究；3. 同时我们还发现了GK大鼠糖尿病进展和糖尿病治愈过程中β细胞mass和α细胞mass的动态变化和相互转归。