环境线索对小鼠本能恐惧反应的调控

Our research target is to find out the neural mechanism of contextual factors to regulate the innate fear responses in mice. Recently, we found that visual innate fear responses change with the contextual factors in mouse, and the mice determine the escape direction according to their memory of the safe position in the environment instead of the visual input. Many research methods, such as behavioral paradigms, neural circuits tracing, optogenetics, in vivo electrophysiological recording etc. will be used to study 1) innate fear responses with specific contextual factors, 2) the involved brain regions in the responses and 3) the neural circuits underlying the regulation of innate fear responses by contextual factors. This study will clarify: 1) in an environment with shelter, the flight behavior caused by visual innate fear is innervated by circuits projection from superior colliculus to ventral tegmental area; 2) neural circuits between hippocampus and superior colliculus are involved in the processing of contextual factors and the visual innate fear responses. This research will help us understand the neural mechanism how innate fear responses species both reliability and flexibility in evolution, and will shed light on the mechanism and cognitive diagnosis strategy of mental illness, which has important scientific, clinical and economic value.

目标：弄清环境线索调控小鼠本能恐惧反应的神经机制。我们最近发现，视觉刺激所引发的小鼠本能恐惧反应会随环境线索的不同而改变；小鼠会根据环境中安全位置的记忆而非视觉刺激来确定逃跑方向。本项目将以小鼠为研究对象，拟采用行为学、神经环路示踪、光遗传学、在体电生理记录等手段研究：1）特定环境线索对应的小鼠本能恐惧反应；2)哪些脑区参与了环境线索对本能恐惧反应的调控；3）这些脑区间的神经环路连接以及环境线索调控本能恐惧反应的神经机制。此研究将阐明：1）在有安全区域的环境中，上丘投射到腹侧被盖区的环路特异性地介导了视觉本能恐惧引发的逃跑行为；2）海马到上丘的神经环路参与环境线索的处理并调控了动物的视觉本能恐惧反应。此研究将帮助我们理解进化过程中，物种的本能恐惧反应兼顾可靠性与灵活性的神经机制，并将为研究精神疾病的发生机制和客观的脑认知诊断策略提供新思路，因而具有重要的科学、临床和经济价值。

为了系统研究环境与小鼠本能恐惧反应的关系，本研究首先开发了基于红外触控原理的小动物行为自动检测系统。该系统可以实时检测小动物的轨迹和速度，具有原理简单、精度较高，成本低廉等优点。该系统可以整合光遗传学、光纤荧光记录、血压心率记录等多种已有的神经元调控和生理记录手段，并可兼容视觉本能恐惧、双箱、十字高架等多种行为范式。.为了寻找合适的视觉危险刺激，我们研究了阴影逼近刺激的两个参数：视角大小和扩大速度对小鼠本能恐惧反应的影响。我们发现视角大小和速度在特定范围内的阴影逼近刺激最容易引发小鼠的逃跑行为，可称之为“警戒范围”。猛禽等捕食者的接近的视觉刺激与“警戒范围”有较高的重合，而昆虫等非捕食者的接近的视觉刺激则在大部分在“警戒范围”之外，由此推测小鼠在进化中形成了一种应对危险的简单策略：检测到“警戒范围”内的视觉刺激就逃跑。.我们研究了环境对小鼠的本能恐惧反应的影响。我们发现，小鼠对环境熟悉程度的增加会增强小鼠遇到视觉危险刺激的本能逃跑反应。由于逃跑反应相关的环境线索主要是空间信息，特别是安全区域的方位信息，我们首先采用即刻早期基因标记的方法初步筛查了可能参与视觉本能恐惧反应的负责空间信息编码与记忆的脑区。随后我们通过在表达破伤风毒素或光遗传工具蛋白的方式抑制目标脑区，进一步验证了海马的后侧下托脑区对于视觉本能恐惧诱发的逃跑反应的必要性，这提示了该脑区可能负责在本能逃跑反应中提取安全区域的空间方位信息。