视紫红质光谱调控机理研究

Rhodopsin is a visual pigment in photoreceptor cells of the retina, that consists of the opsin and a 11-cis-retinal chromophore. The variety of the protein sequences in opsin determine the diversity of visual pigments, so the discovery of some key residues of opsin which controll the spectral tunning in rhodopsin and how they work have gradually become research hotpots. In this project, the wavelength of maximum absorption of rhodopsin will be studied by the methods of classical molecular dynamics simulation and multiscale models for complex chemical systems (QM/MM). Moreover, the relationship between the changes of rhodopsin absorption spectrum and the variations of opsin residue mutations will be explored, which is of great significance to hydrogen-bond effect on the spectral tunning mechanism of rhodopsin in the opsin environment.The completion of this project, will bring a set of reasonable computer simulation method for the excited spectra of biomolecules, and propose a new spectral tuning mechanism for rhodopsin, “hydrogen bond” rule. This rule will provide theory basis for visual pigment evolution in the longtime developmental history and rational redesign for the opsin of rhodopsin. Furthermore, this rule will bring a new scientific thought of the synthesis for the efficient anion biosensors at visible wavelength by using rhodopsin as the template.

视紫红质是视网膜感光细胞中的一种视觉色素，由视蛋白和发色团11-顺式视黄醛结合而成。生物体中视蛋白残基序列的多样性决定了视觉色素的差异性，因此发现视蛋白中能够调控视紫红质吸收光谱的关键残基以及这些残基如何发生作用成为研究热点。该项目计划采用经典分子动力学和复杂化学体系的多尺度模拟模型(QM/MM)等方法，进行视紫红质最大吸收波长的理论研究，探索视紫红质中的发色团视黄醛的最大吸收波长随周围视蛋白中的残基突变如何变化的问题，对揭示视蛋白环境中的氢键作用对整个视紫红质的光谱调控规律有重要意义。该项目的完成将：1. 构建一套合理的计算机精确模拟生物大分子激发态光谱的流程。2. 提出一种新的视紫红质光谱调控机制，即“氢键”规则。该理论将为解释视觉色素在漫长生命进化过程中的演变提供理论依据，为合理再设计视紫红质的视蛋白奠定基础，为合成以视紫红质为模板的高效阴离子可见光波段生物传感器提供新思路。

视紫红质对光照的敏感性及可循环性使得它在光致变色应用领域的优势远超传统的光致变色材料。通过对视紫红质的修饰可以使其功能得到很大的拓展，可以作为许多新型材料的开发模板。野生态的视紫红质对溶液的酸碱性不敏感，其最大吸收波长在pH3.3~pH8.8范围内都保持在500nm。而当视紫红质蛋白中的113号位谷氨酸突变成谷氨酰胺时，视紫红质突变体E113Q的最大吸收波长随着溶液pH值的变化而改变。研究发现，溶液中的抗衡离子通过氢键对E113Q的最大吸收光谱有重大影响，我们首次提出E113Q在溶液中随pH值变化的完整的动力学过程。这一发现也预示E113Q有成为阴离子生物传感器模板分子的潜质。. 先天静止性夜盲症是一种由于遗传因素等引起的先天性眼病。该疾病一直是困扰国际眼科学界的重大难题，其致病机理一直尚未明确。视紫红质G90D的突变能够造成先天静止性夜盲症。我们从视紫红质突变体G90D着手，采用QM/MM方法对含有四种视黄醛同分异构体的视紫红质G90D模型的热稳定性和热异构化能垒进行理论研究。通过研究我们首次提出视紫红质突变体G90D的致病机理：由于天然11-顺式视黄醛分子在G90D视蛋白环境中的热异构化活化能垒过低(仅1.8 kcal/mol，远低于天然视紫红质中热异构活化能22-36 kcal/mol)，活跃的热异构化造成巨大的背景视觉噪声，降低视觉敏感度，从而造成夜盲症。同时发现9-顺式视黄醛分子不仅能够提高视紫红质G90D突变体的热稳定性，还能提供其热异构化活化能垒，降低了视觉背景噪声，从而能够起到治疗先天静止性夜盲症的效果。因此我们提出9-顺式视黄醛是一种潜在治疗先天静止性夜盲症的药物分子。