Tol-DC联合MSC免疫治疗类风湿关节炎的细胞与分子机制研究

This proposal takes advantage of two types of specialized cells: Tol-DCs that suppress the immune response, and MSCs that repair the damaged joint. We hypothesize that combining the use of MSCs in conjunction with Tol-DCs will result in a synergistic therapeutic effect on Rheumatoid Arthritis through decreasing ongoing immunological attack while concurrently inducing tissue regeneration. The unique and innovative aspects of this study lie in the exploration of several modifications of MSC-based treatment through the use of gene-silenced Tol-DCs. While gene silenced DCs accelerate the induction of antigen-specific tolerance in autoimmunity, MSCs possess the capacity for regeneration and repair of damaged joints. The success of this study may lead to development of new combined MSC- and DC-based therapies for the treatment of autoimmune arthritis.

本研究将应用两种新型细胞治疗手段：使用siRNA诱导的耐受树突状细胞（Tol-DC）和体外修饰的间充质干细胞（MSC）治疗类风湿关节炎。我们的前期研究发现，siRNA可以诱导产生Tol-DC，应用Tol-DC进行免疫治疗可以诱导抗原特异性的免疫耐受；MSC具有抗炎和再生功能。因为，我们推测联合使用Tol-DC和MSC进行免疫治疗具有协同/增效作用。本研究将建立一种治疗类风湿关节炎的新的免疫治疗方法，即利用CIA模型，通过联合使用Tol-DC（调整免疫应答）和MSC（促进组织再生）的策略治疗类风湿关节炎，并探讨Tol-DC和MSC的联合使用对类风湿关节炎的协同治疗作用及其细胞与分子机制。迄今为止，联合使用再生和免疫调控的方法来治疗类风湿关节炎的研究尚未见报道。

类风湿性关节炎（RA）是一种以免疫介导为主的关节恶化的自身免疫性疾病，而目前的主要治疗方法不具备抗原特异性并伴随着一系列的副作用。我们前期的研究成果表明耐受性树突状细胞（Tol-DC）是有效的抗原特异性免疫调节剂，其在自身免疫性疾病的免疫治疗中具有很大前景。在本研究中，我们旨在通过Tol-DC联合间充质干细胞（MSC）开发一种新型的免疫治疗，实验结果表明RelB基因沉默导致抑制T细胞反应和选择性促进Treg生成的Tol-DC的生成，Tol-DC联合MSC在抑制T细胞应答中协同的致耐受性能力。通过建立鼠胶原诱导的关节炎（CIA）模型，证实了关节炎的进展被抑制与施用RelB基因沉默Tol-DC或MSC。Tol-DC联合MSC对类风湿性关节炎的治疗效果显著增强主要表现在以下几个方面：改善临床症状、降低临床评分与减轻关节损伤。其良好的治疗效果与CII特异性T细胞应答的抑制，Th的极化和促炎细胞因子的抑制和减少的软骨退化相关。本研究首次阐述沉默RelB的Tol-DC联合MSC治疗自身免疫炎性关节疾病，为关节炎的治疗带来新途径。