IL-27调控PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的作用机制研究

Uncontrolled inflammation is a central link to start, amplify and maintain acute lung injury(ALI)/acute respiratory distress syndrome(ARDS). Based on our previous studies which we have found the expression of IL-27 was up-regulated in ARDS and lipopolysaccharide (LPS) could promote the up-regulated expression of IL-27R(WSX-1) in AT-II cells, since AT-II cells are one of important target cells of ALI/ARDS, we provide the hypothesis that after combining with IL-27R, IL-27 could induce AT-II cells to produce a series of cytokines and then promote inflammation to be out of control in ALI, which is probable related to PI3K/Akt pathway. Our objective is to establish the ALI models in vitro and in vivo , and investigate the effect of IL-27 on ALI,Furthermore, to explore the possible mechanisms of PI3K/Akt pathway regulated by IL-27 on ALI by means of siRNA interference, inhibition of monoclonal antibodies , gene chips screening, Western Blot, ELISA, Realtime-PCR and so on, which would help to clarify the pathogenesis of ALI/ARDS and provide a new idea for prevention and therapy of ALI/ARDS.

失控性炎症是启动、放大、维持急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的中心环节。本项目在我们前期研究发现IL-27在ARDS中上调表达、LPS可以促进AT-II细胞中IL-27R（WSX-1）上调表达的基础上，鉴于AT-Ⅱ细胞是ALI/ARDS的重要效应细胞，推测"IL-27通过结合IL-27R，进而诱导AT-II细胞产生一系列炎症因子，在ALI中推动失控性炎症，IL-27的这一促炎效应可能与PI3K/Akt的激活有关"的假说。拟于肺损伤人AT-II细胞和大鼠肺损伤模型中，通过siRNA干扰、单克隆抗体抑制、基因芯片筛选、抑制剂，结合Western Blot、ELISA、Realtime-PCR等方法，研究IL-27在ALI炎症中的作用，并初步探讨IL-27调控PI3K/Akt信号通路在ALI中作用的分子机制，将为ALI/ARDS发病机制的阐明提供理论依据，并开拓其防治新思路。

急性肺损伤（ALI）／急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症医学领域高风险、高死亡率的临床综合征。对ALI/ARDS防治的研究一直是重症医学领域的热点和重点之一，失控性炎症是启动、放大、维持ALI/ ARDS的中心环节。ALI/ARDS的治疗措施大多是针对顽固性低氧血症的多策略机械通气治疗，而对引起肺损伤的本质—— “失控性炎症”及其引起的弥漫性肺损伤尚缺乏有效而特异的治疗方法。针对ALI/ARDS发病机制关键环节，以细胞因子为切入点深入研究其机制和治疗策略是推动ALI / ARDS治疗发展的重要环节之一。IL-27 是一种促进炎性细胞因子和趋化因子表达的强烈诱导剂，IL-27蛋白质的分泌与以失控性炎症为特点的疾病有关，鉴于此，课题组开展IL-27在ALI/ARDS中如何发挥炎症促进作用的研究。.在项目资助下，课题组以新型细胞因子 IL-27为切入点，对其ALI/ALIARDS 中的作用进行研究，揭示了 IL-27 在 ALI/ALIARDS 中的作用与机制， 并深入探讨了 IL-27 在肺损伤中的抗宿主免疫作用。我们证实 IL-27 在 ALI/ALIARDS 中存在异常高表达，且这一升高与疾病严重程度和炎症反应严重程度存在相关性，揭示了 IL-27 通过调控 PI3K/AKT 信号通路在 ALI 中发挥作用的分子机制。基于“脓毒症是诱发 ALI/ARDS 最主要和最重要的原因”，课题组在对脓毒症的研究中证实：IL-27 在脓毒症继发肺部感染和抗菌宿主防御效应中发挥重要作用。同时，课题组亦证实通过抑制 ALI/ALIARDS 的失控性炎症反应能有效控制肺损伤。.此外，课题组在筛选 ALI/ARDS 动物模型过程中，发现流感病毒诱导的 S.pn模型存在 ALI，且流感病毒感染后，IL-27 异常表达升高。进而发现 IL-27 负调控 γδ T 细胞产生IL-17 是流感继发 S.pn 的一种潜在机制，此与流感病毒感染后的肺损伤有重要关系。课题组的研究工作为进一步研究“新型细胞因子在 ALI/ARDS 的中发挥的作用与分子机制”提供了理论基础和实验支持。