TRAF7相关的炎症信号通路在肝癌发生发展的肿瘤微环境中的作用和机制研究

The mortality rate of liver cancer is second in malignant tumor in China since lack of effectively early diagnosis method and high rate of relapse and metastasis. It have reported that the molecules involved in inflammatory and immunologic responses in liver cancer and its mesenchyme also indicate the tumor progression. Our previous works have demonstrated TNF receptor associated protein family (TRAF)7 was up-regulated in liver cancer. It regulates the protein stability of transcriptional factors including KLF4 and NF-kB through the activity of E3 ubiquitin ligase, which influenced the proliferation and migration of liver cancer cells and the transduction of inflammatory signaling pathway. In this research, we expect to further elucidate the function and mechanism of TRAF7 and its associated inflammatory signaling pathway in liver cancer, in order to provide the new molecular markers of prognosis evaluation and potential targets of individual therapy for liver cancer.

目前我国肝癌死亡率高居恶性肿瘤第二位，但由于缺乏有效的治疗靶点，肝部分切除术后的高复发率仍是肝癌治疗所面临的巨大挑战。研究表明肝癌及其间质中参与免疫和炎症反应调节的基因谱系变化同样能够反映HCC的进展。我们的前期工作发现肿瘤坏死因子受体相关蛋白家族（TRAF）成员之一的TRAF7在肝癌组织中表达上调，并且通过其E3泛素连接酶活性介导了转录因子KLF4和NF-kB等的蛋白稳定性，从而影响了二者的转录活性，进而参与了对肝癌细胞增殖、迁移以及炎症信号通路传导的调控。本研究旨在前期工作的基础上进一步探讨TRAF7及其所介导的炎症信号通路在肝癌的发生进展以及肿瘤微环境中的功能和分子机制，以期能够为肝癌的预后评估提供高灵敏度和高特异性的分子标志物谱，并为肝癌的个体化治疗提供新的靶点。

肿瘤坏死因子受体-相关因子7（TRAF7）是肿瘤坏死因子（TNF-α）/核因子kappa B（NF-κB）通路的重要信号分子并具有E3泛素连接酶活性。我们的研究发现，TRAF7在肝细胞癌（HCC）中表达上调，并与KLF4的表达与肝癌患者预后呈负相关。TRAF7通过结合KLF4蛋白的氨基端介导了其蛋白的泛素化降解。上调TRAF7的表达能够促进而敲降TRAF7则能抑制肝癌细胞的侵袭和转移能力。过表达KLF4能够抑制TRAF7所诱导的细胞转移能力增强。上述研究结果表明，TRAF7是通过介导KLF4蛋白的泛素化降解来促进HCC转移。另一方面，我们的研究发现血清中细胞趋化因子CCL20与其受体CCR6在肝癌组织中的表达及HCC患者的不良预后呈正相关。在肝癌组织中，CCR6主要在肿瘤浸润的免疫细胞中表达。肝癌细胞通过分泌CCL20，促进了CCR6高表达的CD19+CD5+的B细胞对肿瘤组织的浸润并诱导了血管形成。在免疫功能正常的小鼠中，通过中和CCL20的活性，能够显著抑制肿瘤的发生，生长，转移及血管生成。此外，抑制B细胞对肿瘤微环境的浸润同样能抑制肿瘤的生长。上述研究结果表明，肿瘤细胞来源的CCL20通过趋化CCR6高表达的CD19+CD5+B细胞，诱导了血管生成，进而促进了HCC进展。