花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶2C8与其代谢产物EETs对血管外膜重塑的影响及其可能机制研究

血管重塑是血管性疾病的基本病理变化之一，血管外膜重塑在血管重塑中发挥重要的作用，抑制血管重塑是治疗由血管重塑所导致的血管性疾病的一个新靶点。花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs系统在心血管系统的稳态中具有重要的作用，因此我们设想花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs系统通过抑制血管外膜重塑而起到治疗血管性疾病的作用。本项目拟在血管紧张素II所诱导的血管外膜重塑模型中，研究内皮细胞特异性CYP2C8转基因对血管外膜重塑的作用及其可能的分子机制，并进一步在细胞水平上，研究外源性EETs对血管外膜成纤维细胞增殖、迁移与表型转化的作用与可能的分子机制。通过本研究将明确花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs系统在血管外膜重塑中的作用，为血管性疾病的防治提供新的理论依据，为开发治疗血管性疾病的药物提供新的靶点。

血管外膜成纤维细胞中存在CYP表氧化酶/sEH系统，该系统参与调节血管外膜重塑。外源性EETs减轻了AngⅡ诱导的血管外膜成纤维细胞激活，包括表型转化、迁移、增殖、胶原合成和细胞外基质沉积，此类效应是EETs通过影响PPARγ-NF-κB p65和JAK/STAT-SOCS3通路，抑制血管外膜成纤维细胞炎症反应实现的。应用重组腺相关病毒导入CYP2J2基因能显著改善AngⅡ诱导的C57BL/6J小鼠血管外膜重塑，抑制外膜成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞、增殖迁移形成新生内膜和血管壁的胶原沉积，这与抑制PPARγ-NF-κB p65和JAK/STAT-SOCS3通路的激活密切相关。. 另外，CYP2J2过表达及sEH抑制剂TUPS能够直接作用于原代AoAFs，显著抑制原代AoAFs激活，从而缓解AngⅡ诱导小鼠主动脉外膜重塑。并且，CYP2J2过表达及TUPS缓解原代AoAFs重塑的作用是由11,12-EETs的抗氧化应激效应介导的。