细胞色素P450表氧化酶2J2与其代谢产物EETs对实验性腹主动脉瘤形成的影响与机制研究

腹主动脉瘤是严重危害人类健康的重要疾病之一，其病因与发病机制目前尚不清楚。我们研究所的系统研究证明，花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs对心血管系统具有重要的保护作用，因此我们设想花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs通过抑制炎症反应与氧化应激而起到预防腹主动脉瘤的作用。本项目拟在血管紧张素II所诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤模型中，研究内皮细胞特异性CYP2J2转基因与重组腺相关病毒（rAAV）介导的表氧化酶2J2过表达对腹主动脉瘤形成的作用及其可能的分子机制，并进一步在细胞水平上，研究外源性EETs对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞氧化应激与亲环素A表达的作用与可能的分子机制。通过本研究将明确花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs系统在腹主动脉瘤形成中的保护作用及其机制，为血管性疾病的防治提供新的理论依据，为开发治疗血管性疾病的药物提供新的靶点与理论依据。

腹主动脉瘤是严重危害人类健康的重要疾病之一，越来越多的研究证实炎症与氧化应激在腹主动脉瘤的发生与发展中具有重要的作用。我们研究所的系统研究表明，花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs对心血管系统具有重要的保护作用，因此我们设想花生四烯酸CYP表氧化酶-EETs通过抑制炎症反应与氧化应激而起到预防腹主动脉瘤的作用。本项目在血管紧张素II所诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤模型中，研究内皮细胞特异性CYP2J2转基因与重组腺相关病毒（rAAV）介导的表氧化酶2J2过表达对腹主动脉瘤形成的作用及其可能的分子机制，并进一步在细胞水平上，研究外源性EETs对血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞氧化应激与亲环素A表达的作用与可能的分子机制。本实验得到以下结果：1.CYP2J2 基因成功的在 ApoE-/-小鼠体内表达，并发挥其生物学作用将花生四烯酸代谢为 EETs；2.CYP2J2 基因过表达显著减少了血管紧张素Ⅱ诱导的 ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤的发生率和腹主动脉结构破坏,改善血管紧张素诱导的 ApoE-/-小鼠血脂代谢紊乱。3.CYP2J2 基因过表达通过抑制 MMPs 的表达上调明显减轻了血管紧张素Ⅱ诱导的 ApoE-/-小鼠腹主动脉弹性蛋白和胶原纤维的降解。4.CYP2J2 基因过表达明显抑制了血管紧张素Ⅱ诱导的 ApoE-/-小鼠血清促炎症因子的水平的升高，以及腹主动脉局部炎症趋化因子的表达和炎症细胞浸润。5. CYP2J2 基因过表达明显抑制了血管紧张素Ⅱ诱导的 APOE-/-小鼠血清促氧化应激相关指标的升高，以及腹主动脉局部促氧化应激蛋白的表达。6.CYP2J2 基因过表达明显抑制了血管紧张素Ⅱ诱导的 APOE-/-小鼠腹主动脉局部亲环素 A 的表达上调。综上所述，本研究首次证实 EETs 可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的 APOE-/-小鼠腹主动脉瘤的发生率和严重程度，且其作用与改善血脂代谢、减少 MMPs 的表达和活化、减轻炎症、抑制氧化应激和保护内皮细胞等密切相关。研究结果为研究腹主动脉瘤的防治新策略，作用新靶点和新药开发提供新的研究方向和理论依据，为治疗炎症性血管疾病和血脂异常提供了一种新型的治疗靶点。